Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Механизм действия топической кортикостероидной терапии

Механизм действия топической кортикостероидной терапии
Молекулярно-биологические эффекты топических глюкокортикостероидов сходны с действием системных глюкокортикостероидов: липофильный гормон проникает через клеточную мембрану в цитоплазму, образуя комплекс с цитозольным глюкокортикостероидным рецептором, который транслоцируется в ядро. Процесс трансактивации приводит к экспрессии генов с последующим запуском синтеза противовоспалительных белков, таких как липокортин-1, который оказывает ингибирующее действие на фосфолипазу А, (геномный эффект).

Внегеномный механизм действия глюкокортикостероидов, так называемый процесс трансрепрессии, реализуется путем взаимодействия гормон-рецепторного комплекса с цитозольными факторами транскрипции — активирующим протеином АР-1 и ядерным фактором каппа NF-кВ. В результате этого процесса происходит супрессия транскрипции генов различных цитокинов, хемокинов, моноцитарного хемотаксического протеи на-1, молекул межклеточной адгезии.

В низких концентрациях кортикостероиды проявляют свое действие за счет описанного выше классического геномного механизма, для реализации которого требуется от 30 мин до нескольких часов.


Для вызванной топическими глюкокортикостероидами супрессии образования цитокинов и накопления клеток воспаления требуется как минимум 6-72 ч. Как показывают исследования, противовоспалительное и иммуносупрессивное действие всех имеющихся ТГКС в определенной степени опосредовано как классическими геномными, так и негеномными механизмами. Местные и системные нежелательные побочные эффекты топических глюкокортикостероидов также могут быть обусловлены как классическими геномными, так и негеномными механизмами.

В топичсеких глюкокортикостероидах степень связывания молекулы стероида с глюкокортикостероидным рецептором увеличивается посредством эстерификации по атому углерода С2, что приводит к увеличению растворимости молекулы стероида в жирах, и галогенизации — присоединения атома хлора или фтора, что сопровождается повышением сродства (аффинности) кортикостероида к стероидным рецепторам клеток.

Топические глюкокортикостериды влияют также на число и/или активность клеток воспаления (тучные клетки, базофилы, клетки Лангерганса, эозинофилы и др.) в коже, оказывают ингибирующее действие на высвобождение медиаторов аллергии из эффекторных и антигенпрезентирующих клеток; обладают вазоконстрикторным и противоотечным эффектом.


Кроме того, топические глюкокортикостероиды вследствие ингибирования синтеза белков приводят к уменьшению пролиферации и торможению синтеза коллагена фибробластами (антимитотический эффект). Эти фармакологические эффекты стероидов неотделимы друг от друга, но при лечении аллергодерматозов наиболее важное значение приобретает их противовоспалительное действие, тогда как антимитотический эффект направлен на подавление гиперпролиферации кожи, например при псориазе.

В эпидермисе кожи главными клетками-мишенями для топических глюкокортикостероидов являются базальные кератиноциты и клетки Лангерганса, экспрессирующие на своей поверхности глюкокортикоидные рецепторы.

Еще в 90-е годы было установлено, что в месте аппликации топических глюкокортикостероидов значительно снижается количество клеток Лангерганса и наблюдается нарушение их ультраструктуры за счет цитотоксического действия гормонов. Показано, что топические глюкокортикостероиды вызывают апоптоз клеток Лангерганса вследствие разрушения ядра ДНК, хотя были обнаружены, что кортикостероиды препятствуют генерации дендритных клеток дермы, образующихся из CD34+ клеток, но не тормозят накопление клеток Лангерганса человека.


Противоречивость полученных результатов указывает лишь на сложность механизмов действия топических глюкокортикостероидов, которые еще не до конца ясны.

Следует указать, что в отличие от топических глюкокортикостероидов, топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус, такролимус) не оказывают влияния на экспрессию ко-стимулирующих молекул дендритных клеток, а также на созревание или миграцию самих клеток Лангерганса. Так, показано, что аппликация такролимуса снижала число воспалительных дендритных эпидермальных клеток в коже больных атопическим дерматитом, хотя популяция самих клеток Лангерганса оставалась без изменений.

Одним из механизмов действия топических глюкокортикостероидов при атопическом дерматите считают также их эффект на бактериальную колонизацию кожи. Как известно, S. aureus определяется на коже у 90 % больных атопическим дерматитом, тогда как у здоровых лиц он присутствует лишь в 5 % случаев. Считается, что колонизация и инфицирование кожи S. aureus может быть причиной обострения атопического дерматита, а также упорного тяжелого течения заболевания. Топические стероиды достоверно снижают количество стафилококка на коже у детей с атопическим дерматитом уже через 2 нед от начала терапии. Доказано, что снижение уровня стафилококков происходит через ингибирование продукции Т112-цитокинов, но не посредством антимикробной активности топических глюкокортикостероидов. Однако более быстрый тормозящий эффект на рост стафилококка отмечают у топических ингибиторов кальциневрина (на 1-й неделе от использования пимекролимуса или такролимуса).

При тяжелом обострении атопического дерматита возрастает роль протеаз (источником вторичных протеаз становятся воспалительные клетки, а экзогенных протеаз — стафилоккок). Противовоспалительный эффект топических глюкокортикостероидов связывают также со снижением продукции всех источников протеаз. Эффективность топических глюкокортикостероидов зависит от химического строения молекулы стероида, скорости и пути его трансдермальной абсорбции через роговой слой эпидермиса, волосяные фолликулы, сальные/потовые железы.

С момента создания в 1952г. первого топического глюкокортикостероида (гидрокортизона) появилось много модификаций молекулы этого стероида. Создание новых соединений ставило одну цель: уменьшение побочных действий препарата при его максимально высокой лечебной эффективности. Для достижения этой цели, например, молекулу гидрокортизона изменяли путем галогенизации (в частности, посредством добавления атомов хлора или фтора к атомам углерода С6 и/или С9), эстерификации или введения двойной связи между атомами С, и С2. Однако клинические испытания показали, что хотя галогенизация и придает более выраженный противовоспалительный эффект топических глюкокортикостероидов, она сопряжена с увеличением частоты и выраженности побочных действий препарата.

На скорость абсорбции топических глюкокортикостероидов влияют также лекарственная форма препарата (эмульсия, крем, мазь) и липофильность (коэффициент распределения октанол/вода) стероидов. Установлено, что чем выше липофильность топических глюкокортикостероидов, тем большая его концентрация создается в клетках кожи и меньшая — в крови. Наиболее оптимальная величина липофильности топических глюкокортикостероидов, обеспечивающая его быстрое проникновение через биомембраны, лежит в области значений от 2000 до 3000 относительных единиц. Так, для метилпреднизолона ацепоната эта величина равна 2500. После быстрого проникновения метилпреднизолона ацепоната в кожу он гидролизуется в метаболит — метилпреднизолон-17-пропионат, который обладает более высокой аффинностью к стероидным рецепторам. Попадая в кровоток, метаболит довольно быстро инактивируется в печени, конъюгирует с глюкуроновой кислотой и затем выводится.

Другой препарат — гидрокортизон 17-бутират при абсорбции превращается в гидрокортизон и неактивную масляную кислоту. Гидрокортизон, попадающий впоследствии в системный кровоток, метаболизируется гораздо быстрее галогенизированных соединений. Так, период полувыведения препарата из плазмы составляет около 1,5 ч (период полувыведения бетаметазона 17-валерата составляет > 5 ч).


Оцените статью: (8 голосов)
4.13 5 8
Статьи из раздела Атопический дерматит на эту тему:
Клиническое использование топических глюкокортикостероидов в педиатрии
Комбинированные препараты кортикостероидов
Методы использования топических глюкокортикостероидов
Побочные действия топических глюкокортикостероидов
Показания к применению топических глюкокортикостероидов





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти