Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Технологии производства новых адъютантов

Технологии производства новых адъютантов
В начале XXI в. стало очевидным, что продукты геномных технологий обладают недостаточной иммуногенностью, так как они лишены патогенассоциированных молекулярных структур микроорганизмов, взаимодействие которых с рецепторами врожденного иммунитета является первым и обязательным условием формирования приобретенного иммунитета. В 2002 г. американские эксперты проанализировали результаты исследования иммунологической активности 224 вакцин, созданных с помощью новых технологий для защиты от 78 микроорганизмов (бактерии, вирусы, простейшие). Иммуногенными оказались вакцина против вирусного гепатита В, вакцина против болезни Лайма и генетически инактивированный коклюшный токсин. Именно поэтому было сделано заключение, что продукты рекомбинантных технологий обязательно должны сочетаться с адъювантами, а разработка нового поколения адъювантов является важнейшим элементом развития вакцинологии.

Понятие «иммунологический адъювант» ввел в литературу Г. Рамон в 20-х гг. XX в. Этим термином характеризуют препараты, включение которых в состав вакцины усиливает ее способность индуцировать развитие адаптивного иммунитета.


Многие десятилетия общепризнанным (но не единственным) адъювантом остаются соли аммония. При промышленном производстве основных профилактических вакцин эти адъюванты используют все компании мира.

В настоящее время разрабатывают и испытывают несколько десятков новых адъювантов. По механизму действия выделяют две группы.
• Препараты, взаимодействующие с антигеном (delivery system). Они изменяют антиген в составе вакцины, усиливают поглощение антигена антигенпрезентирующими клетками, выступают в качестве депо антигена, доставляют его в зоны локализации иммунокомпетентных клеток.
• Иммуноактиваторы (immune potentiators). Действуют непосредственно на иммунокомпетентные клетки, активизируют формирование адаптивного иммунитета.

В первую группу входят соли алюминия, разного рода эмульсии, сапонины и катионные липиды. Ко второй группе относятся природные и синтетические агонисты TLR, цитокины, хемокины, костимулирующие молекулы. В России разработан и внедрен в практику препарат полиоксидоний, обладающий свойствами адъювантов как первой, так и второй группы.


Ниже приведены данные о старых и новых адъювантах, разрешенных к применению на практике и вошедших в состав лицензируемых вакцин или находящихся на завершающих этапах клинических испытаний.

Соли алюминия. Алюминия гидроксид, в настоящее время описываемый не как А1(ОН)3, а как кристаллическое соединение с формулой А1 (ООН). Это соединение обладает обширной поверхностью с высокой адсорбционной активностью. Следует подчеркнуть, что в большинстве современных публикаций алюминия гидроксид обозначают формулой Аl(ОН)3.

Алюминия фосфат. Поверхность образована группами А10Н и Аl(ОРН3). Обладает более высокой растворимостью, чем алюминия гидроксид. Квасцы [A1K(S04)]. Растворимы в воде, довольно токсичны, входят в состав ветеринарных вакцин. Адъювантное действие солей алюминия объясняют следующим образом. Они играют роль депо: адсорбированный на их поверхности антиген медленно элюирует в окружающую среду, создает локальный очаг воспаления, привлекая антигенпрезинтирующие клетки.


Адсорбированные на солях антигены активнее фагоцитируются макрофагами и дендритными клетками. В последнее время теорию «депо» стали подвергать сомнению. Безопасность солей алюминия не вызывает сомнения. Местные реакции слабые и развиваются в месте инъекции. Адъювантная активность выражена несильно, направлена на гуморальный ответ, развивающийся преимущественно по Тh2-типу.

Соли алюминия входят в состав основных коммерческих вакцин: адсорбированные коклюшно-дифтерийно-столбнячные вакцины и анатоксин дифтерийно-столбнячные вакцины, вакцин против гепатитов А и В, вакцины против Hib- инфекции, пневмококковой конъюгированной вакцины, гриппозной вакцины, четырехвалентной вакцины против вирусов папилломы и ряда комбинированных вакцин (вакцина против гепатита А + гепатита В и др.).

MF59. Этот адъювант разрешен к применению у человека. Он входит в состав инактивированной гриппозной вакцины «Flaud», лицензированной в Европе. Водно-масляная эмульсия, состоящая из стабилизированных капель жира (метаболитов холестерола) и двух сурфактантов (Твин-80, Span-85). В основе адъювантного действия лежит привлечение в зону инъекции макрофагов и дендритных клеток. При включении в состав субъединичных вакцин против гриппа и вируса простого герпеса MF59 повышает иммунный ответ (гуморальный и клеточный) сильнее, чем соли алюминия. Это адъювант включен в состав экспериментальных вакцин против ВИЧ-инфекции и вирусов гриппа с предполагаемым пандемическим потенциалом.

MPL. Входит в состав разрешенного к применению у человека , комбинированного адъюванта, ранее называвшегося AS04, а теперь — SBA54. MPL — монофосфорилированный липид А. Получен из липополисахарида мутантной формы S. minesota. Сохраняет адъювантную активность липополисахарида, обладая минимальной токсичностью. Выступает в роли агониста TLR4. Безопасность и адъювантная активность исследованы на 10 000 волонтерах.

MPL испытывают как адъювант для экспериментальных вакцин из рекомбинантных белков, вакцин из конъюгированных полисахаридов, вакцин против вирусных инфекций и вакцин для иммунотерапии аллергии . Семейство цитозин-гуанин дидезоксинуклеозидов. Синтетический препарат; содержит неметилированный мотив, характерный только для бактериальной ДНК; агонист TLR9. MPL индуцирует иммунный ответ по Thl-типу, переключает Th2-ответ на Thl. Именно поэтому MPL широко применяют при конструировании антиаллергических терапевтических вакцин. Получены варианты, in vitro и in vivo активирующие разные иммунокомпетентные клетки и индуцирующие синтез разных цитокинов. MPL рассматривают как оптимальную платформу для комбинированных адъювантов.

Цитоксиновые адъютанты. В опытах на животных исследуют адъювантную активность как отдельных цитокинов (IL-2, IL-12; GM-CSF; IFNy), так и их сочетаний (IL-12 + GM-CSF; TNFa + ILR + IL-18 и др.). Предполагают, что в основе действия комбинаций цитокинов лежит синергический эффект. Так, процессы при введении комбинации IL-12 + GM-CSF + TNFa описываются следующим образом: GM-CSF привлекает в зону инокуляции антигена антигенпрезинтирующей клетки и активирует их; IL-12 и TNFa усиливают Thl-ответ. Существует мнение, согласно которому, использование агонистов TLR, индуцирующих синтез определенных цитокинов, позволит получить более стандартный адъювантный эффект, чем применение цитокинов как таковых.

Комбинированные адъютанты. Результаты многочисленных экспериментов на животных и клинические данные свидетельствуют, что при комбинации адъювантов суммируется их активность, вследствие чего усиливается стимулирующее действие. Кроме того, комбинируя адъюванты, можно ориентировать иммунный ответ по требуемому Th-типу. Комбинированные адъюванты конструируются по следующей схеме: базовый препарат (платформа), уже разрешенный к применению у человека, комбинируют с новым адъювантом. В качестве базового препарата чаще всего используют соли алюминия.

Комбинация алюминия, гидроксида и MPL зарегистрирована как разрешенный для человека адъювант SBA54 (ранее AS04). Включение этого адъюванта в вакцину против вирусного гепатита В (Fendrix) позволило сократить схему вакцинации с трех до двух прививок при сероконверсии 98,6%. Адъювант SBA54 (AS04) входит в состав двухкомпонентной вакцины для профилактики папилломавирусной инфекции. Вариант CpG7909 (CpG класс В) усиливает иммунный ответ коммерческих препаратов: противогепатитной В-вакцины (Engerix-B) и антигриппозной вакцины (Fiuarix). Показано, что добавление CpG7909 к Fluarix позволяет, сохраняя выраженный (достаточный) иммунный ответ, существенно уменьшить дозу вакцины. Сочетание CpG и MF59 усиливает иммунный ответ на антиген р55 ВИЧ.

В настоящее время исследуют комбинированные адъюванты, содержащие сапониновые эмульсии и MPL. Они входят в состав экспериментальных вакцин против малярии и туберкулеза. Количество создаваемых и испытываемых комбинированных адъювантов растет. Полагают, что именно они станут обязательным элементом новых профилактических и терапевтических вакцин. Ожидают, что появятся сочетания трех, четырех, а может быть, и большего числа адъювантов. Внедрение в практику новых адъювантов связано с проведением весьма затратных клинических испытаний, сравнимых с испытаниями подготавливаемых к лицензированию вакцин. Именно поэтому переход от идеи нового адъюванта к признанию его годным для человека происходит очень медленно.


Оцените статью: (7 голосов)
4.29 5 7
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Вакцины для иммунотерапии хронических неинфекционных заболеваний и вредных привычек
Модификаторы функций TOLL - подобных рецепторов и их сигнальных путей
Ожидания, связанные с развитием вакцинопрофилактики
Перспективы развития отдельных направлений





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти