Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Молекулы главного комплекса гистосовместимости класс II

Молекулы главного комплекса гистосовместимости класс II
По данным рентгеноструктурного анализа, пространственная структура пептидсвязывающего участка антигена HLA класса II (HLA-DR1) имеет те же основные черты, что и пространственная структура антигенов HLA класса I (А, В).

Процессинг антигена и его презентация в составе главного комплекса гистосовместимости If класса. Механизм процессинга антигена и представления пептидов в составе молекул HLA-II принципиально отличается от такового в составе молекул HLA-I. Молекулы HLA-II в основном связывают пептиды, образующиеся в эндоцитозном компартменте, при этом значительная фракция пептидов происходит из цитоплазмы. Эндосомы — везикулы, перемещающие белки между вакуолярными отделами клетки. Они отделены от цитоплазмы липидным бислоем. Экзогенные антигены усваиваются (интернализируются) с помощью эндоцитоза и транспортируются в эндосомы и лизосомы — структуры клеток, содержащие протеолитические ферменты. Таким образом, значительная часть пептидов, представляемых молекулами HLA-II, — производные экзогенных антигенов.

Первый этап сборки молекул HLA-II происходит в эндоплазматическом ретикулуме, где они связываются с мономорфным белком, называемым инвариантной цепью (Ii).


Комплекс а- и b-цепей HLA-II с Ii является трансмембранным белком, стостоящим из девяти субъединиц. Он содержит 3 ab-гетеродимера, связанных с гомодимером Ii. Инвариантная цепь предотвращает связывание с антигенпрезентирующей бороздкой HLA-II молекул, образующихся в эндоплазматическом ретикулуме, а также сопровождает вновь синтезированные молекулы HLA-II в специализированный эндосомальный компартмент.

MС-II компартмент является сайтом загрузки большинства пептидов в молекулу HLA II класса. При попадании в эндосомы Ii последовательно деградирует за счет катепсинопосредованного протеолиза с формированием инвариантной цепи CLIP, вновь связывающейся с щелью молекул HLA-II.

Для окончательной загрузки молекул HLA-II пептидами необходим еще один этап, который обычно выполняет молекула HLA-DM. HLA-DM включает продукты двух генов — HLA-DMA и HLA-DMB, расположенных в регионе II класса МНС. Считают, что HLA-DM напрямую взаимодействует с HLA-II, катализирует диссоциацию CLIP и способствует загрузке иммунодоминантного пептида как в кислотном эндосомальном, так и в рециклирующем компартменте.


Данная активность HLA-DM может регулироваться другой связанной с классом II молекулой, названной HLA-DO, которая при определенных условиях синергизирует с DM, но при некоторых концентрациях может нарушать функцию DM. HLA-DO в основном экспрессирована в В-клетках. HLA-DM может также изменять конечную конформацию результирующего комплекса, образованного в различных клеточных компартментах. Большинство пептидов, связывающихся молекулами HLA-II, образуются под действием протеаз эндосом/лизосом (особенно катепсинов) и имеют длину 8-15 аминокислотных остатков. Различные катепсины играют различную роль в антигенпрезинтирующей клетке в тимусе и на периферии.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса могут презентировать антигены по крайней мере двумя разными путями, позволяющими связывание пептидов, сформированных как эндогенно, так и экзогенно. Созревание молекул HLA-II регулируется воспалительными сигналами, выключающими эндо- цитоз и мобилизующими внутриклеточные компоненты механизма презентации антигенов.


Благодаря этому презентация антигенов происходит наиболее эффективно. Молекулы HLA-II распознаются в основном CD4+ Т-хелперными клетками. Эти лимфоциты повышают антигенпрезентирующую функцию клеток и способствуют дифференцировке и пролиферации В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Как указывалось ранее, одна из основных функций молекул MHC-II, включая HLA, — презентация иммунодоминантных пептидов для распознавания Т-клеточным рецептором. Именно благодаря этому распознаванию TCR контролируют весь спектр различных комплексов, которые постоянно презентируются на клеточной поверхности. Рецепторы этого типа более вариабельны по сравнению с ybTCR. Именно поэтому далее будут рассматриваться abTCR. Вариабельность abTCR определяется случайной реорганизацией генов TCR, комбинаторным разнообразием, а также делецией либо добавлением N-регионов во время развития в тимусе [122]. Гены p-цепи TCR содержат кластеры V-(от Variable), D-(от Diversity) и J-(от Joint) сегментов. Эти сегменты комбинируются случайным образом с формированием VDJ-комбинаций. Гены a-цепи TCR содержат кластеры V- и J-сегментов, формирующих VJ-комбинации. Теоретически может возникнуть 1015 различных Т-клеточных рецепторов, однако в действительности у человека насчитывается 1011-1012различных специфичностей TCR.

Встраиваясь в антигенсвязывающую бороздку, иммунодоминантные пептиды изменяют HLA молекулу, и, следовательно, меняется молекулярный ряд, т.е. лиганд, представляемый антигенспецифическим TCR. Данная концепция была впервые сформулирована Р. Цинкернагелем и П. Догерти, чьи исследования антивирусного Т-клеточного распознавания были удостоены Нобелевской премии в области медицины в 1996 г. Как только соответствующий лиганд идентифицирован TCR, он сливается в единую структуру с комплексом. Это приводит к образованиию иммунологического синапса. Взаимодействия TCR с комплексом на атомарном уровне были описаны сравнительно недавно, что позволило сделать несколько выводов о характере такого взаимодействия. Так, предположили, что участки антигенраспознающего сайта TCR — CDR1 и CDR2 — взаимодействуют с молекулами МIС, тогда как высоковариабельный CDR3 регион — с остатками иммунодоминантного пептида.

Впоследствии была проведена оценка биофизической основы взаимодействия TCR с комплексом. Однако унифицированного биофизического объяснения функциональной активности различных комплексов при взаимодействии с Т-клетками пока не существует. В то же время существует несколько возможных механизмов роли TCR-полимофизма во взаимодействии с МНСр в установлении и функции иммунологического синапса. Предполагается, что комплекс МНСр «сшивается» с петлями CD1, -2 и -3 TCR при одновременном взаимодействии корецепторов CD4/CD8 и осуществлении внутриклеточных сигналов.

Таким образом, механизмы функционирования иммунологического синапса исследованы не до конца и, в отличие от хорошо изученных механизмов клеточного захвата, обработки и представления антигена на молекулах МIС-I и MIC-II, которые обеспечивают половину антигенного распознавания Т-клетками, в отношении TCR — второй половины антигенного распознавания, много неясного. Сам по себе TCR является чрезвычайно неустойчивой полиморфной структурой со сложным молекулярным механизмом генерации репертуара apTCR. Это обусловливает наличие в адаптивной Т-клеточной системе антигенспецифичных рецепторов, способных распознавать сравнительно много чужеродных антигенов (в том числе антигенов возбудителей многих инфекционных заболеваний как в нативной форме, так и в составе вакцин). Однако, несмотря на видимые успехи в понимании структурно-функциональных отношений между молекулами МIС и TCR, существует множество еще не решенных вопросов.

Неясно, как организованы корецепторы CD4 и CD8 при кораспознавании комплексов, и недостаточно изучены механизмы, с помощью которых сигналы передаются внутрь Т-клетки. В самом деле, более высокая организация трехмерной структуры антигенспецифического Т-клеточного рецептора в комплексе с инвариантными сигнальными компонентами CD3 пока не установлена, несмотря на все усилия. По-видимому, решение данных и многих других проблем способно осветить не только работу иммунной системы, но и более общие принципы, управляющие комплексами клеточных взаимодействий. Когда появятся молекулярные решения так часто возникающих , проблем распознавания, можно будет разработать стратегии вмешательства в предсказуемые отрицательные последствия такого распознавания (например, аутоиммунные реакции, иммунную дисфункцию) или для преодоления отсутствия ответа на конкретный иммунодоминантный эпитоп, что особенно важно при разработке эффективных вакцин.

Полиморфизм главного комплекса гистосовместимости на генетическом и популяционном уровнях. Наравне с генетическим полиморфизмом HLA важнейшую биологическую роль играет популяционный полиморфизм этой системы. Более того, именно он играет первостепенную роль в сохранении человечества как вида в неблагоприятных условиях окружающей среды, оказывающих все более выраженное воздействие на человека в процессе развития цивилизации.

Популяционный или, как его иногда называют, межэтнический полиморфизм HLA заключается в существенных различиях в распространенности тех или иных специфичностей HLA на расовом и этническом уровне. Так, отдельные специфичности HLA с распространенностью в большинстве этнических групп европеоидов более 10% выявляют менее чем у 1% многих этнических групп монголоидного происхождения. Другой важный показатель — уровень популяционного. HLA-полиморфизма, характеристикой которого является количество специфичностей HLA, выявляемых в той или иной популяции. Так» в большинстве популяционных групп, населяющих Западную и Северную Европу, с той или иной частотой встречаются практически все открытые на сегодняшний день специфичности HLA. Однако на территории Южной Америки, Азии и северо-востока Европы до настоящего времени проживают отдельные этнические группы, полиморфизм. HLA у которых ограничивается 5-10% известных специфичностей HLA.

Естественно, что в этих популяциях резко повышена частота HLA-гомозигот. Последнее, в свою очередь, резко снижает возможности противоинфекционной защиты у представителей данных популяций. Наиболее яркий пример, иллюстрирующий последствия негативного влияния низкого уровня HLA-полиморфизма на судьбу отдельных этносов, — исчезновение целых этнических групп аборигенов во времена завоевания Южной Америки. Даже в настоящее время, в эпоху развитой медицины, расширение межэтнических контактов представителей таких этнических групп, вызванное промышленным освоением новых, ранее труднодоступных территорий (в том числе в России), представляет для них определенную инфекционную опасность. Для того чтобы предотвратить подобную опасность, необходимо не только тщательное медицинское обследование подобных групп населения, но и исследование их генетического профиля HLA, позволяющее установить степень такой опасности. Естественно, что подобные исследования являются базовыми и для развития эффективной вакцинопрофилактики во многонациональных государствах, подобных России.

В целом экстремальный аллельный полиморфизм системы HLA служит «мощным механизмом вариабельности и естественного отбора» человека как вида и позволяет ему противостоять постоянно эволюционирующему множеству патогенов. На территории России проживает множество этнических групп, относящихся к европеоидной и монголоидной расам. Выбор данных специфичностей был обусловлен тем, что их наличие в генотипе связано с чувствительностью или устойчивостью к инфекционным заболеваниям, в том числе к ВИЧ-инфекции.

Приведенные данные вполне красноречиво свидетельствуют о межрасовом и межэтническом различии по HLA-специфичностям, которое весьма четко проявляется среди этнических групп, населяющих Россию в течение многих столетий. Примечательно, что имеется принципиальное сходство HLA-профиля у групп ориентов (тувинцы, буряты), проживающих на протяжении исторических эпох в окружении других групп ориентов, и ориентов (калмыки), проживающих в окружении европеоидных групп.

Следует отметить, что сами по себе различия между HLA-профилем представленных популяций русских (европеоидов) и пяти популяций ориентов закономерны. Однако результаты широкомасштабного исследования, выполненного сотрудниками ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, выявили существенные различия в HLA-профилях представителей групп русского населения, проживающих в различных регионах Европейской части России. Были исследованы семь групп русских произвольно выбранных (рандомная выборка) здоровых индивидов, из них пять групп — жители сельских районов (в третьем поколении живущие в одной местности) и две группы — горожане. Сельские жители были из Архангельской, Костромской, Вологодской и Смоленской областей, а также из районов Удмуртии Горожане были из Москвы и Астрахани. На основании вычисленных частот гена DRB1 и гаплотипов DRB1-DQA1-DQB1 были рассчитаны генетические расстояния и построены соответствующие матрицы.

На дендрограммах, построенных по результатам кластерного анализа, продемонстрировано, что все исследованные группы делятся на две части (кластеры): одна из них состоит из русских Москвы, Астрахани и Смоленской области, вторая включает все остальные исследованные группы. Структура кластеризации московско-смоленско-астраханской группы, построенная на основе частот гена DRB1, не отличалась от таковой для частот гаплотипов DRB1-DQA1-DQB1. Другая картина наблюдается во втором кластере (все остальные исследованные группы). Если при расчетах генетических расстояний на основе частот гена DRB1 из общей группы выделяются русские из Удмуртии, то при расчетах генетических расстояний на основе частот гаплотипов от всех остальных отличаются жители Архангельской области. Следует также отметить, что величина шкалы генетических расстояний при исследовании гаплотипов HLA больше, чем при иссследовании частот конкретного гена. Это связано, скорее всего, с тем, что количество возможных (и выявленных) вариантов трехлокусных гаплотипов значительно больше, чем вариантов одного гена. Так, в данном исследовании были определены 40 вариантов гаплотипов DRB1-DQA1-DQB1 по сравнению с 13 возможными вариантами одного гена DRB1 (типированного на уровне низкого разрешения). Именно поэтому, вероятно, использование гаплотипов, включающих несколько генов, позволяет выявлять более тонкие различия между популяционными группами.

Те же закономерности наблюдают и на графиках многомерного шкалирования. Использование частот гаплотипов для расчета генетических расстояний дает более четкую картину кластеризации исследованных групп, хотя основные, «грубые» закономерности вполне отражают и графики, построенные на основе частот одного гена DRB1.

Наиболее полные данные по европейским русским были получены в ходе рус¬ской антропологической экспедиции. Она была организована Институтом этнографии Академии наук и продолжалась 5 лет — с 1955 по 1959 г. В ходе данной экспедиции антропологи обследовали более 100 групп русских. Ученые использовали для исследований оценку антропоскопических признаков, описывающих рост бороды, горизонтальный профиль лица, форму носа, губ и другие признаки, занимались дерматоглификой, исследовали географию фамилий и др.

В последние годы набирает силу геногеография — направление исследований различных популяций, использующее для анализа различные генетически наследуемые факторы, в частности систему групп крови АВ0, некоторые биохимические маркеры. В настоящее время в банке данных «ГЕНОФОНД» Института общей генетики РАН содержатся данные о частотах 100 аллелей 36 генных локусов из 170 опубликованных с 1885 по 1995 г. литературных источников, характеризующих генофонд населения Восточной Европы. Трудно сравнивать результаты типирования генов HLA с антропологическими данными, полученными в таких масштабных многолетних исследованиях. Это связано, прежде всего, с огромной разницей в количестве обследованных групп из разных регионов России во время этих исследований. Однако следует все же отметить, что основные закономерности по географическому взаиморасположению исследованных групп можно проследить даже на таком небольшом их количестве.

Представители городского населения, особенно жители Москвы, вряд ли могут быть удачной выборкой для популяционных исследований, так как они представляют собой сильно смешанную группу населения из разных регионов страны. Группа москвичей была использована для анализа в качестве смешанной группы русских, однако неожиданно русские жители Москвы оказались в одном кластере с жителями Смоленской области и Астрахани. Это, вероятно, свидетельствует о том, что исследованная группа москвичей в большей мере генетически связана с южными и западными областями России, чем с северными. Интересно также, что жители такого крупного города, как Санкт-Петербург, в большей мере проявили сходство с жителями северных областей России, так как на графике многомерного шкалирования из всех исследованных групп ближе всего к ним оказались жители Костромской и Вологодской областей. Жители Архангельской области существенно удалены от основной группы популяций, что, вероятно, отражает их значительно более северное местонахождение и генетическую близость к североевропейским популяциям — норвежцам и финнам. Группа русских из Удмуртии также удалена от основной группы популяций, что отражает ее более восточное географическое расположение и влияние на ее генофонд популяционных групп уральского происхождения, в непосредственном соседстве с которыми проживает эта группа русских.

Следует отметить, что представленная выше часть исследований, проведенных сотрудниками ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, была проиллюстрирована результатами HLA-генотипирования на уровне низкого разрешения. Для того чтобы показать возможности HLA-генотипирования на уровне высокого разрешения, т. е. на уровне выявления аллельных вариантов генов HLA, представлялось целесообразным привести данные о межэтническом HLA-разнообразии и аллельном полиморфизме одной специфичности — HLA-DRB104. Выбор именно данной специфичности не случаен, так как при данном исследовании впервые были установлены выраженные различия в HLA-полиморфизме на уровне отдельных аллельных вариантов одного гена не только на межэтническом, но и внутриэтническомуровне.

В результате этих исследований были получены данные об ассоциациях между гетерозиготностью HLA и резистентностью к ряду инфекционных заболеваний, а также установлен факт более длительного выживания среди больных с ВИЧ-инфекцией HLA гетерозигот по сравнению с гомозиготами.

Можно констатировать, что на сегодняшний день преобладает точка зрения о преимуществе HLA гетерозигот в процессе борьбы за выживание в инфекционном окружении. В частности, существует точка зрения, что гетерозиготность по МIС, усиливая резистентность к инфекционным заболеваниям, позволяет исключить или, по крайней мере, уменьшить вероятность инбридинга. Однако такого рода отбор, осуществляемый под влиянием инфекционных агентов, не исключение в природе. Другой вариант направленного поддержания полиморфизма генов МIС обеспечивается системой репродукции и, в частности, неслучайным выбором партнера для воспроизведения потомства.

В настоящее время хорошо известно, что гены МIС, и в том числе HLA, играют главную роль в развитии адаптивного иммунного ответа на возбудители инфекционных заболеваний. Как уже было сказано, эти гены кодируют молекулы МIС классов I и II, представляющие пептиды чужеродных антигенов Т-клеткам. Благодаря этому инициируется иммунное распознавание антигенов и обеспечиваются межклеточные взаимодействия в процессе иммунного ответа.

Естественно, что человек как биологический вид на протяжении всей своей истории, вплоть до разработки и внедрения подходов к борьбе с инфекционными заболеваниями (вакцинация, антибиотики, сульфаниламиды и др.), мог противостоять инфекционным заболеваниям только за счет активности своего иммунитета. При этом уровень этой активности , у конкретных индивидуумов зависел в значительной степени от его иммуногенетического статуса, т. е. от HLA генотипа. Отражение этого — иммуногенетический профиль не только отдельных групп людей, но и целых рас.

Еще в начале 1970-х гг., когда были накоплены первые данные об особенностях иммуногенетического профиля представителей различных рас и популяционных групп по антигенам HLA-I, выдающиеся иммуногенетики Ж. Доссе и В. Бодмер обратили внимание, что уровень частоты некоторых HLA-антигенов и гаплотипов не соответствует теоретически прогнозируемому. Так, в частности, была установлена необычно высокая частота антигенов HLA-A1 и HLA-B8 (а также этого гаплотипа) среди представителей обследованных европейских популяций. С этого времени указанные антигены принято называть HLA-генетическими маркерами европеоидов. В. Бодмер выдвинул гипотезу, объясняющую этот факт. Он предположил, что во времена пандемий чумы, оспы и холеры шанс выжить был больше у предков современных жителей большинства европейских стран, имевших в своем генотипе именно эти HLA-антигены. Позже это подтверждалось на примере вспышек брюшного типа в Суринаме, когда среди выживших европеоидов значительный процент составили лица с гаплотипом HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3.

Таким образом, система HLA стала фактором, обусловливающим естественный отбор и формирование нового генетического профиля европеоидной расы в целом. Дальнейшие исследования подтвердили это предположение. В частности, уже в 1980-е гг. было установлено, что в генетическом профиле HLA некоторых этнических групп европеоидов, чьи предки не сталкивались с пандемиями, не столь часто встречаются указанные HLA-антигены и гаплотипы, как у абсолютного большинства других популяций европеоидов. В частности, к таким этническим группам относятся популяции высокогорной Грузии — менгрелы и сваны, которые до настоящего времени не только проживают в труднодоступных районах, но и сохранили свои древние дома-крепости, которые во времена эпидемий полностью прекращали общение с внешним миром.

Примечательно, что генетический профиль HLA у представителей других этнических групп грузин практически не отличается от генетического профиля, характерного для большинства европеоидов. Вслед за этим появились и новые доказательства, свидетельствующие о правомочности гипотезы, высказанной Ж. Доссе и В. Бодмером. Так, была установлена взаимосвязь между наличием в гаплотипе европеоидов генов HLA-A1 и HLA-B8, а также HLA-DR3 и особенностями иммунного статуса, позволяющими более эффективно осуществлять противоинфекционную защиту независимо от природы возбудителя.

При сравнительном изучении HLA-полиморфизма среди представителей коренного населения европейского Севера России и особенностей иммунного статуса была установлена адаптивная значимость связей параметров иммунного статуса с генетическими маркерами HLA.

Поскольку с одними и теми же гаплотипами HLA связана устойчивость к самым различным инфекционным агентам, логично предположить, что подобного рода HLA-ассоциации могут быть связаны не только с генетически обусловленным ответом на конкретный инфекционный агент, но и со звеньями иммунного ответа, участвующими в его осуществлении, т. е. в формировании конечного результата. Первоначально эта особенность получила название «качество иммунного ответа» и именно под этим названием рассматривалась на XII Международном рабочем совещании и на конференции по изучению HLA. Следует отметить, что в данном направлении исследований отечественные иммунологи имеют несомненный приоритет, хотя само это направление ранее входило в состав исследований, изучавших связь между HLA и иммунным статусом человека.

К настоящему времени очень хорошо известно, что существуют положительные и отрицательные ассоциации между отдельными специфичностями и гаплотипами HLA и теми или иными показателями иммунного статуса, например, с числом и функциональной активностью CD4+ и CD8 Т-клеток, фагоцитирующей функцией нейтрофилов и NK-клеток. Последние показатели в настоящее время относятся к основным факторам врожденного иммунитета. Следует, однако, отметить, что абсолютное число работ в этом направлении ранее выполняли, изучая представителей различных этнических групп, относящихся к европеоидной расе.

В работах, выполненных отечественными исследователями, было показано, что ассоциированные с HLA показатели иммунного статуса в разных этнических группах могут различаться. В качестве примера можно привести исследование ассоциаций между отдельными параметрами иммунного статуса и специфичностями HLA в двух этнических группах: русских (европеоиды) и бурятов (монголоиды).

Анализ этих данных свидетельствует о целесообразности дальнейшего межэтнического подхода к изучению качества иммунного ответа, ассоциированного с HLA. Несмотря на то что исследование данной функции системы HLA стало развиваться сравнительно недавно, это направление весьма перспективно как в фундаментальном (установление молекулярных механизмов таких ассоциаций), так и практическом аспекте, так как оно имеет значение для прогноза возможных неблагоприятных воздействий (включая техногенные) окружающей среды на представителей различных этнических групп.

Как указывалось, в последние годы резко возрос интерес к изучению врожденного иммунитета человека - одного из основных факторов противоинфекционной защиты. Несмотря на то что в целом вопрос о генетическом контроле (в том числе ассоциированном с HLA) врожденного иммунитета человека находится в начальной стадии изучения, следует отметить, что даже в приведенной выше таблице содержатся фактические данные об ассоциациях HLA с таким классическим фактором врожденного иммунитета, как фагоцитоз. При этом можно еще раз обратить внимание на межэтнические различия в таких ассоциациях. Помимо этого установлены ассоциации между специфичностями HLA и таким важнейшим элементом‘врожденного иммунитета, как NK-клетки. Данной популяции клеток, как известно, отводится весьма существенная роль в противоинфекционной, в первую очередь, противовирусной защите организма. Они также обеспечивают элиминацию из организма мутирующих (в том числе раковых) клеток, распознаваемых по отсутствию на их поверхности антигенов МIС или по снижению их экспрессии.

Следует отметить, что в запуске активности NK-клеток играет роль не только уровень экспрессии молекул HLA на клетках-мишенях, но и их специфичность. Существуют данные о том, что в организме происходит своего рода приспособление популяции NK-клеток к HLA генотипу. Это приспособление происходит в процессе дифференцировки естественных киллеров, когда из их популяции элиминируются клетки, рецепторы которых не связываются с HLA-антигенами, входящими в генотип организма. Таким образом, исключается возможность повреждения собственных нормальных клеток и активность NK-клеток направлена на измененные клетки, в которых отсутствует или снижена экспрессия антигенов HLA.

Таким образом, можно заключить, что ассоциация между конкретными HLA-специфичностями, гаплотипами и генотипами, с одной стороны, и определенными показателями иммунного статуса человека, с другой стороны, существует. Однако развитие современной иммунологии позволяет трактовать саму основу этих ассоциаций совершенно иначе. Дело в том, что многие (если не все) иммунологические параметры, в отношении которых установлены эти ассоциации, относятся к показателям не адаптивного, а естественного, или врожденного, иммунитета, изучению которого в последние несколько лет современная иммунология уделяет все более пристальное внимание.

Врожденный иммунитет осуществляет первую и самую быструю реакцию на вторгающиеся микроорганизмы: бактерии, вирусы и грибы. Эффекторные клетки, осуществляющие естественный ответ, разнообразны и способны распознавать чужеродные агенты, проникающие в организм, и тем самым инициировать эффективную защиту. Безусловно, к факторам естественного иммунитета можно отнести фагоцитоз и активность NK-клеток. При ответе Т- и В-лимфоцитов на поликлональные митогены речь идет, скорее всего, о врожденном иммунитете, чем о приобретенном, хотя цель такой стимуляции — попытка оценить функциональные возможности Т- и В-системы иммунитета.

В связи со сказанным можно предположить, что правомочен альтернативный взгляд на вышеуказанные функции иммунитета как на функции, цель которых — обеспечить качество иммунного ответа. Соответственно, альтернативным станет и взгляд на механизмы ассоциаций определенных HLA-специфичностей, гаплотипов и генотипов с показателями иммунного статуса. Суть такого альтернативного взгляда состоит в том, что в действительности происходит ассоциация HLA с уровнем активности врожденного иммунитета. При этом сама гипотеза В. Бодмера о том, что на HLA-профиль отдельных популяций могли оказать влияние средне¬вековые пандемии, остается верной и нашедшей свое реальное подтверждение. Однако она реализуется не через качество иммунного ответа, ассоциированное (как предполагали авторы) с HLA, а через ассоциацию HLA с врожденным иммунитетом. Однако возможно и сочетание этих двух вариантов.

Несмотря на то что исследование в области HLA и качества иммунного ответа (ранее — HLA и показатели иммунного статуса) проводят уже более 20 лет, до настоящего времени они носят в основном феноменологический характер и их механизмы пока еще не выяснены.

Есть данные о неслучайной сегрегации HLA-гаплотипов от родителей с высоким или низким уровнем NK-клеток к их детям, т. е. существуют данные о сцепленном с HLA генетическом контроле уровня NK-клеток. Что же касается возможных механизмов ассоциаций HLA и факторов врожден¬ного иммунитета, то следует принять во внимание ряд соображений:
• во-первых, существуют данные об определенной взаимосвязи между антигенпрезентирующей функцией молекул семейства CD1, относящихся к факторам естественного иммунитета, и антигенпрезентирующей функцией;
• во-вторых, известно, что такой фактор врожденного иммунитета, как IFNy, принимает активное участие в процессинге пептидов и их презентации молекулами HLA;
• в-третьих, гены такого важнейшего фактора врожденного иммунитета, как TNF, относятся к генам системы HLA класса III.

Помимо этого недавно в ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России были получены данные о связи определенных специфичностей HLA и активностью IFNy и ряда интерлейкинов. Приведенные выше данные свидетельствуют, что целесообразно и дальше изучать вопрос о возможной роли HLA в генетическом контроле активности факторов врожденного иммунитета. При этом наиболее перспективным направлением на данном этапе, на наш взгляд, представляется исследование ассоциации между генами HLA на уровне аллельных вариантов генов, гаплотипов и генотипов с Toll-подобными рецепторами (TLR), а также цитокинами, участвующими в развитии естественного иммунитета.

Эти предположения подтверждаются, в частности, результатами выполненных в последние годы работ, где изучались связь определенных HLA-гаплотипов и устойчивости либо чувствительности к таким социально значимым заболеваниям, как гепатиты А и В, ВИЧ-1-инфекция. При этом следует отметить, что такого рода ассоциации выявлены и на уровне аллельных вариантов HLA.

Следует обратить внимание на тот факт, что со специфичностью HLA-DRBP07 связано неблагоприятное течение ряда инфекционных заболеваний, включая гепатит С и туберкулез, и в ряде случаев установлена повышенная чувствительность к ним. С этой же специфичностью ассоциировано отсутствие иммунного ответа при вакцинации против вируса гепатита В (HBV). У гомозиготных по HLA-DRB10301 людей. Данные последних работ вполне убедительны, так как в генотипе HLA-DRB10301 гомозиготных лиц не могут быть представлены иные HLA-DRBl-специфичности. Напротив, санация организма и повышенная резистентность как при гепатите С, так и при ВИЧ-1-инфекции связаны с одной и той же специфичностью — HLA-DRBP01. Эти данные, скорее всего, могут отражать существование положительной ассоциации между указанными специфичностями и факторами врожденного иммунитета аналогично ассоциированной с конкретными HLA-специфичностями устойчивости к возбудителям средневековых пандемий. Феномен защиты от хронического гепатита у лиц, несущих в генотипе аллели HLA-DRB11301 и HLA-DRB11302.

Существует также взаимосвязь между HLA-специфичностями, входящими в генотип человека, и эффективностью вакцинаций, в том числе против социально значимых заболеваний. Наиболее изучены в этой области гепатиты А и В, краснуха [187-191]. Примечательно, что при этом были выявлены выраженные межэтнические и межпопуляционные различия в HLA-специфичностях, связанных с эффективностью иммунного ответа.

При оценке эффективности действия тех или иных вакцин оптимальным может оказаться нестандартный до последнего времени подход — оценка поствакцинального образования антител, а не такой перспективный подход, как использование HLA-пентамера, который при высокой информативности очень трудоемок и дорогостоящ. Новым перспективным подходом к оценке эффективности иммунного ответа на вакцины оказался учет иммунного ответа, при котором анализировались изменения тонких механизмов адаптивного и врожденного иммунных ответов (в том числе пролиферативного и цитотоксического). При данном подходе в системах in vitro и in vivo был выявлен полиморфизм показателей иммунного статуса среди людей, иммунизированных вакциной против краснухи. Например, к аллелям HLA, ассоциированным с высоким уровнем IFNy-ответа, были отнесены HLA-A0101, HLA-AG201 и HLA-A*3301. В то же время с аллелем HLA-A0205 была связана усиленная секреция IL-10, низкий уровень образования которого был ассоциирован с аллелем HLA-A6802.

Подводя итоги данного раздела, можно заключить, что иммуногенетический статус вакцинируемого человека значительно влияет на эффективность иммунного ответа, равно как и на характер течения самого заболевания (а возможно, и определяет его). Уровень этого влияния на основании анализа современных данных существенно варьирует в зависимости от природы возбудителя или иммуногена. Развитие наших знаний о генетическом контроле иммунного ответа открывает новые возможности в установлении конкретных механизмов, определяющих взаимосвязь между генотипом человека и прогнозом эффекта иммунизации на индивидуальном уровне с учетом конкретной используемой вакцины.

Наиболее вероятный и перспективный путь развития иммуногенетического направления вакцинологии — персонификация создаваемых вакцин. При этом речь идет не о создании буквально индивидуальных для каждого человека вакцин, а о вакцинах, которые эффективны для групп лиц, несущих конкретные аллельные варианты генов HLA и/или конкретные пептидсвязывающие мотивы. О перспективности этого направления, в частности, свидетельствуют работы самых последних лет. Необходимым этапом разработки и внедрения данного подхода должны стать масштабные популяционные исследования, цель которых — установить характер распределения тех или иных генотипов HLA в конкретных популяциях.


Оцените статью: (10 голосов)
4.2 5 10
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Протеомика главного комплекса тканевой совместимости
Процессинг антигена и его презентация молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I
Структура главного комплекса гистосовместимости





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти