Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Пневмококковые вакцины

Пневмококковые вакцины
Клиническая картина. Пневмококковая инфекция передается воздушно-капельным и контактным путями от больных и «здоровых» носителей. Полагают, что уровни заболеваемости и носительства изменяются параллельно. Все пневмококковые инфекции развиваются у носителей при проникновении инфекции в синусы или среднее ухо, при аспирации в нижние дыхательные пути и развитии пневмонии, бактериемии с наличием или отсутствием вторичных очагов. К тяжелым инвазивным формам инфекции относят пневмонию с эмпиемой и/или бактериемией, менингит, фебрильную оккультную бактериемию, целлюлит; к неинвазивным проявлениям, более частым, но менее тяжелым, — средний отит, синусит и бронхит. Среди инвазивных форм в 29,5% случаев различают очаговые (из них 8% — менингиты, 10% — пневмонии, 5,5% — целлюлит, 6% — другие очаги) и в 70,5% случаев — формы без очага (из них до 40% — лихорадки без других клинических проявлений).

Пневмококки — причина 80% случаев оккультной бактериемии (лихорадки без видимого очага — инфекции, которую переносят 15-20% детей: 5,4-22% — в возрасте до 3 мес и 3-8% — в возрасте 3-36 мес).


Бактериемия без лечения в 25% случаев приводит к развитию пневмонии и в 3-10% — менингита. В нашей стране оккультную бактериемию не диагностируют в связи с отсутствием практики посева крови в первые 1-3 сут у лихорадящих пациентов. Пневмококковая бактериемия часто возникает у пациентов с анатомической или функциональной аспленией, например, при серповидно-клеточной анемии, наследственном сфероцитозе и других гематологических заболеваниях. Частота пневмококковой бактериемии и/или менингита у больных с удаленной селезенкой в 100 раз выше, а смертность от сепсиса в 12,5 раза выше, чем в контрольной популяции. Эти показатели еще выше у пациентов, которым удалили селезенку в связи с онкогематологическим заболеванием.

Пневмококковая пневмония характерна для всех возрастных групп. Она служит причиной госпитализации в 17-90% случаев у детей и в 13-67% случаев у взрослых. У пациентов в возрасте 65 лет и старше в США ежегодно регистрируют около 1 000 000 случаев пневмококковой пневмонии, 40-50% из которых заканчиваются госпитализацией.


Мужчины болеют чаще женщин, и у них выше летальность. Пневмония в сочетании с гриппом приводит к смерти чаще, чем остальные инфекционные заболевания: 90% всех летальных исходов, связанных с заболеваниями респираторного тракта у детей до 5 лет, обусловлено пневмонией.

Культуральное подтверждение пневмококковой этиологии пневмонии при высеве из крови составляет 3-30%, легочный аспират дает высев в 52% случаев, эффективность серологического исследования у детей до 2 лет не превышает 36%, у 3-4-летних детей — 26% и у 5-8-летних — 14%. Сепсис как осложнение пневмонии возникает у 5-20%, при этом летальность достигает 10% даже в развитых странах. Осложнение в виде эмпиемы плевры развивается у детей старше 6 лет, как правило, если пневмококковой пневмонии предшествуют вирусные инфекции, приводящие к иммуносупрессии; чаще всего выявляют RS (25%), парагрипп (28%), грипп А или В (50%). До введения в практику эффективных химиотерапевтических средств эмпиема развивалась у 5-10% больных; в настоящее время ее выявляют менее чем у 1%.


Заболевание проявляется упорным лихорадочным состоянием или плевральными болями с признаками выпота в плевральную полость, который на ранних стадиях микроскопически может не отличаться от стерильной плевральной жидкости. Затем в него мигрирует большое количество сегментоядерных лейкоцитов и поступает фибрин. Это сопровождается образованием густой зеленоватой гнойной жидкости, содержащей крупные хлопья фибрина. Экссудат может вызвать смещение средостения. В запущенных случаях образуются рубцовые изменения в плевре; в редких случаях хроническая эмпиема осложняется образованием свища, метастатическим абсцессом мозга, перикардитом. При перикардите появляются боль в области сердца, синхронизированный с сокращениями сердца шум трения перикарда, набухают шейные вены. Другие осложнения пневмококковой пневмонии: острый бактериальный эндокардит, артрит, нарушение функции печени с умеренно выраженной желтухой, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, — возникают менее чем в 0,5-30% случаев; у детей чаще, чем у взрослых. При эндокардите чаще всего поражается аортальный клапан, формируется сердечная недостаточность, иногда происходит разрыв или перфорация клапанных створок или даже разрыв аорты. По данным российских исследователей, у 88% детей, госпитализированных с пневмонией, выделяют пневмококк, у 14% госпитализированных развивается осложненное течение заболевания, в том числе в виде очагово-сливного процесса (10%) и плеврита (18%).

Пневмококковый менингит может развиться как первичное заболевание и при распространении инфекции из полости среднего уха, сосцевидного отростка, придаточных пазух носа, а также при переломах черепа в результате возникающего сообщения между субарахноидальным пространством и носовой полостью или придаточными пазухами носа. Пневмококковый менингит протекает тяжело. Клинические проявления в начале заболевания несколько отличались от бактериальных менингитов другой этиологии. У 91% детей развивалась гипертермия, в 95% случаев — менингеальные симптомы (Hib-менингит — 81%, менингококковый — 61%), у 68,0% детей возникало нарушение сознания (Hib-менингит — 36%, менингококковый — 14%), у 21% проявлялись очаговые симптомы (Hib-менингит — 18%, менингококковый — 6%). В то же время сыпь встречалась значительно реже — в 21% случаев (Hib-менингит — 39%, менингококковый — 81%). При пневмококковом менингите уже в остром периоде в 52% случаев развивался отек головного мозга (Hib-менингит — 38%, менингококковый — 8%), в 5,5% случаев — инфаркт мозга (Hib-менингит — 3,6%, менингококковый — 1,9%). Отличался и исход пневмококкового менингита: выздоровление наступало в 48,1% случаев (Hib-менингит — 51%, менингококковый — 78,9%), у 12,2% сохранялись очаговые симптомы (Hib-менингит — 9,9%, менингококковый — 2,1%). Только после пневмококкового менингита у 1,2% детей сформировалась окклюзионная гидроцефалия. Летальные исходы насту¬пили у 7,8% больных. Пневмококковые менингиты в возрасте до 1 года заканчиваются летально в 14-60% случаев, у лиц старше 65 лет — в 30-55%. Даже при использовании эффективных антибиотиков показатели летальности колеблются от 5 до 40%, а неврологические последствия выявляют у 1/2-1/3 выздоровевших.

Средняя летальность при менингите составляет 4-10%, при развитии отека головного мозга — 30-64%, при метаболических нарушениях, проявляющихся коматозно-судорожным синдромом, — до 70-80%. Полное выздоровление, без инвалидизации, наступает у 50,3% детей, нарушение интеллекта возникает в 17% случаев (Hib-менингит — 6,1%, менингококковый — 2,1%), парезы развиваются у 11,5% больных (Hib-менингит — 5,1, менингококковый — 2,1%), различные неврологические нарушения возникают у 27,7% детей (Hib-менингит — 10,2%, менингококковый — 6,4%), судорожный синдром — у 14,3% (Hib-менингит — 6,1%, менингококковый — 1,4%). При иммунных нарушениях у детей развивается молниеносная форма пневмококковой септицемии с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, по клинической картине сходная с синдромом Уотерхауса-Фридериксена.

Неинвазивный синдром — инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Считают, что 17-28% всех регистрируемых пневмоний, острых средних отитов и синуситов связано с пневмококком, но, поскольку чувствительность рутинных методов выявления этого возбудителя невысока, скорее всего, этот процент значительно выше. По данным США, отит служит причиной более чем 15 000 000 визитов к педиатру в год. В возрасте до 12 мес один эпизод отита возникает, по крайней мере, у 62% детей; пик приходится на 6-12 мес; серьезные осложнения редки, но в США до 1996 г. делали 500 000 тимпаностомических тубов ежегодно. При тимпаноцентезе пневмококк выявляют в 28-55% случаев. Отит — заболевание, лидирующее по применению антибиотиков, что определяет рост антибиотикорезистентности пневмококка.

Являясь возбудителем респираторных и генерализованных заболеваний, пневмококк в то же время — часть микрофлоры носоглотки здоровых людей. Транзиторная назофарингеальная колонизация, формирующаяся после перенесенных заболеваний (ОРЗ, отита), — нормальный исход контакта с пневмококком. При гнойном синусите персистенция S. pneumoniae выявлена у 37,5- 44,4% переболевших, в 12,5-50,0% случаев в ассоциации со 5. aureus, Н. influenzae или грибами рода Candida. У детей, перенесших гнойный отит, в 40% случаев выявляют ассоциации S. pneumoniae с S. aureus или Neisseria spp., S. epidermidis, S. aureus. На первом году жизни, после утраты материнских антител, дети в 5-6 мес начинают синтезировать собственные антитела, что свидетельствует о транзиторном носительстве. К 1 году бактерионосителями являются 6-15% детей, в детских садах — в среднем 49,3% (25,0-72,2%), в интернатах — 50,7% (11,0-86,7%); при начале посещения детского учреждения носительство может достигать 85%, и это напрямую зависит от длительности пребывания ребенка в учреждении и количества детей в группе. В начальной школе количество бактерионосителей уменьшается до 35%, а в старших классах — до 25,0%. У взрослых, проживающих с детьми, пневмококк выделяют значительно чаще, чем у взрослых, живущих без детей (18-29 и 6% соответственно). Во вновь образующихся коллективах, независимо от возраста, частота носительства возрастает, среди новобранцев в армии — до 45%.

Несмотря на большое разнообразие пневмококков, заболевания у человека вызываются ограниченным числом серотипов, и еще меньше их отвечает за инвазивные формы. Некоторые инвазивные штаммы часто встречаются у носителей и длительно выделяются, другие — выявляются редко и выделяются недолго. Отмечено различие в спектре инвазивных штаммов в зависимости от региона. Например, в США 62% инвазивных форм вызвано 10 серотипами, наибольшее число инвазивных пневмоний связано с типом 3; типы 1 и 5 вызывают только 1-2% заболеваний. Некоторые исследователи полагают, что инвазивные инфекции, вызываемые серотипами 31, НА, 35F, 17F, 3, 16F, 19F, 15В и 10А, сопровождаются достоверно большей летальностью по сравнению с серотипом 1. В Западной Европе и развивающихся странах типы 1 и 5 распространены широко. В России при осложненной пневмонии преобладает серотип 1 (24%, при неосложненной — 8%), серотип 3 (13 и 2% соответственно), серотип 5 (7 и 1% соответственно), и, напротив, реже встречаются серотип 6 (12 и 21% соответственно) и серотип 19 (11 и 21% соответственно). При гнойных менингитах основными возбудителями являются серотип 1 (12,7%), серотип 6 (12,7%), серотип 19 (30,2%) и серотип 15 (7,9%); при отитах — серотип 19 (24,7%), серотип 3 (10,9%), серотип 6 (9,6%) и серотип 18 (6,9%); при назофарингеальном носительстве — серотип 3 (21,1%), серотип 19 (7,9%), серотипы 6 и 23 (5,3%). В США описаны возрастные особенности распределения заболеваемости: у младших детей 80% менингитов вызывают серотипы 14, 6В, 19F, 18С, 23F и 9V, а у детей старше 6 лет на них приходится лишь 50% всех изолятов. Различия в спектре серотипов связывают с социально-экономическими, генетическими факторами, разным спектром применяемых антибиотиков, возрастным аспектом. Однако до конца причина различной распространенности инвазивных штаммов не ясна.

Бактериология. Н. pneumoniae — грамположительный инкапсулированный диплококк, полисахаридная оболочка которого является основным фактором вирулентности. В 1881 г. Пастер и Стернберг выделили микроорганизм, который в 1886 г. Френкель назвал пневмококком, а в 1920 г. из-за морфологических особенностей название было изменено на диплококк. В 1974 г. из-за свойств, сходных со стрептококками, диплококк был назван Streptococcus pneumoniae. В 1944 г. Авери, Мак-Лиг и Мак-Карти описали различия капсулированных и некапсулированных штаммов, ставшие принципиальным маркером разделения микроорганизмов. Другие биологические маркеры — типоспецифичность и антибиотикорезистентность.

Пневмококки — факультативные анаэробы. Один из конечных продуктов метаболизма бактерий — пероксидаза, поэтому S. pneumoniae под действием кислорода окисляет гемоглобин и на средах с добавлением эритроцитов (кровяной, шоколадный агар) вокруг колоний появляется зеленый оттенок. Это обусловило еще одно название микроорганизма — а-гемолизирующий стрептококк. Обычно для идентификации S. pneumoniae используют его чувствительность к оптохину (этилгидрокупреину).

Под капсулой в составе клеточной стенки пневмококка расположен М-белок, обладающий антигенной специфичностью. Основа ригидного слоя клеточной стенки — пептидогликан, общий для всех стрептококков, а также комплекс фосфат-рибитола и тейхоевой кислоты, ковалентно связанной с пептидогликанами. Связывание холина с тейхоевой кислотой — признак патогенности, так как взаимодействие происходит с холином в составе рибитол-фосфатсодержащих клеточных стенок хозяина. Это генетически обусловленная функция, кодируемая регионом lie генома бактерии. При большой концентрации холина в окружающей среде холиннезависимые (Cind) непатогенные штаммы пневмококка могут «реверсировать» и начать продуцировать холинсвязывающую тейхоевую кислоту за счет активации в геноме. Полисахариды, их состав и вариабельность определяют вирулентность микроорганизма. Например, типы стрептококка 3 и 37 в культуре схожи, растут как мукоидные колонии, но серотип 3 высоковирулентен, а серотип 37 — нет. Генетический контроль вариабельности до конца не ясен. Инвазивные серотипы обладают большей вирулентностью, а штаммы, формирующие бактерионосительство, — большей генетической изменчивостью.

Существуют другие механизмы инвазивности пневмококков. Пневмолизин — активный цитоплазматический токсин, способный повреждать множество разных клеток (эпителиальные, альвеолоциты), что нарушает альвеолярный барьер и мукозальный клиренс, приводит к отеку и геморрагиям. Взаимодействуя с холестеролом мембраны клетки хозяина, он запускает двухэтапный процесс осмотического лизиса клетки, ингибируя макрофаги респираторного тракта, нарушает хемотаксис, образование TNFa и IL-1, реакцию бласттрансформации лимфоцитов в ответ на фитогемагглютинин. В головном мозге этот токсин поражает клетки эпендимы желудочков и сильвиева водопровода. Пневмолизиннегативные мутанты пневмококка имеют редуцированную вирулентность. Антитела к пневмолизину защищают мышей в эксперименте от пневмококковой инфекции; у пациентов с инвазивной пневмонией обнаруживают очень высокие титры антител к пневмолизину, поэтому инактивированный пневмолизин рассматривают как возможный кандидатный вакцинный антиген.

Аутолизин (LytA) — молекула семейства холинпротеинов. LytA — пептидогликан, нековалентно связанный с фосфорилхолином тейхоевой кислоты на поверхности пневмококка, синергист пневмолизина, однако антитела к нему защитными не являются.
Пневмококковый поверхностный протеин A (PspA) — антигенвариабельный холинсвязанный протеин, существующий на поверхности всех пневмококков. Он взаимодействует с СЗ-компонентом комплемента, нарушает процесс сборки комплемента, комплементзависимый фагоцитоз и клиренс, связывает лактоферрин, что позволяет пневмококку конкурировать с клетками хозяина за железо, необходимое для метаболизма возбудителя. Хотя PspA рассматривают в качестве кандидатного антигена для вакцин, антитела к нему человека, в отличие от мышей, от инвазивной инфекции не защищают. Пневмококковый поверхностный антиген A (PsaA) необходим для адгезии и колонизации пневмококка на мукозальной поверхности. Его функция — перенос Мп2+ и Zn2+ в цитоплазму бактерии. Антитела к этому антигену снижают адгезию и колонизацию пневмококка.

Холинсвязанный протеин А (СЬрА, или PspC, или SpsA) был описан одним из первых в семействе холинсвязывающих протеинов стрептококка. Он формирует мостик (pili — пили) между мембраной клетки возбудителя и человека, связывается с секреторным компонентом IgA и фактором Н комплемента, подавляет образование цитокинов, снижает экспрессию рецепторов на поверхности клетки хозяина. Начальный контакт S. pneutnoniae с клетками хозяина происходит двумя путями: непосредственно через поверхностные рецепторы (PspC взаимодействует с рецепторами полимерных иммуноглобулинов — plgR и тромбоцитактивирующего фактора — PAFr), а также опосредованно. Пили — механизм адгезии, колонизации, антибиотикорезистентности и в конечном счете вирулентности. Выделены три структурных протеина пилей — rrgA, rrgB, rrgC. Их роль в настоящее время изучается. Гиалуронидаза, иначе называемая фактором распространения, — один из группы ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. Взаимодействуя с рецепторами клетки хозяина, она способствует протеолизному разрушению секреторного IgAl, что приводит к нарушению защиты слизистых оболочек и облегчает инвазию. В адгезии и колонизации участвуют 2 нейраминидазы пневмококка (Nan А и Nan В).

С-полисахарид реагирует с р-глобулином сыворотки крови человека на ранних стадиях воспалительного процесса и обусловливает серологическую перекрестную реактивность с другими стрептококками. На основании различий в химической структуре капсульных полисахаридов пневмококков в 1980-х гг. в Дании была разработана классификация, которую используют в настоящее время во всем мире. Описано около 90 серотипов, а также серогруппы, включающие несколько серотипов, связанных серологически. Например, серогруппа 7 содержит первый описанный серотип 7F (first) и связанные с ним выделенные позже серотипы 7А, 7В и др. Каждый серотип можно идентифицировать по химической структуре и в реакции с типоспецифическими антисыворотками. При типировании бактерии смешивают с гомологичными антисыворотками и метиленовым синим; происходящую реакцию оценивают с помощью микроскопии.

Формирование типоспецифического иммунитета после первого контакта (колонизации или заболевания) предотвращает повторную колонизацию пневмококками соответствующего серотипа и, соответственно, клинически выраженные заболевания, но, как считают, не защищает от инфицирования другими серотипами пневмококков. Однако недавно появились результаты исследования, косвенно свидетельствующие о том, что в ходе носительства может сформироваться видоспецифический иммунитет, не зависящий от серотипа пневмококков. Стандартными для серотипирования являются наборы «Omniserum» к 90 серотипам, производимые «Serum Institute» (Копенгаген, Дания).

Для выявления пневмококков применяют также реакции коагглютинации и латекс-агглютинации. Низкая стоимость и простота теста коагглютинации позволяют использовать его в развивающихся странах для эпидемиологического контроля за пневмококковой инфекцией. Выделение культуры пневмококка из стерильных в норме жидкостей (кровь, спинномозговая и суставная жидкость) и тканей (трансторакальный аспират) служит фактом, подтверждающим этиологию инвазивного заболевания. Лабораторная диагностика, основанная на выделении культуры S. pneumoniae, доступна многим микробиологическим лабораториям, однако культура в большинстве случаев не высевается вследствие предварительного использования антибиотиков, неправильного забора и транспортировки материала, применения ненадлежащих сред. Выделение пневмококка из мокроты может быть связано с носительством, неинвазивной пневмонией и поэтому не может служить доказательством при определении этиологии заболевания.

Дополнительный диагностический метод — определение антител к пневмолизину в циркулирующих иммунных комплексах и антител к PsaA в ИФА. Однако в связи с отсутствием данных о частоте выявления этих антител при носительстве нельзя быть уверенным, что их выявление — свидетельство инвазивной инфекции. К вспомогательным диагностическим тестам относят выявление в моче С-полисахарида. Благодаря новым диагностическим тестам можно преодолеть некоторые из трудностей и улучшить диагностику пневмококковой инфекции. К современным методам относят ПЦР с праймерами для генов пневмолизина, аутолизина, пенициллинсвязывающего протеина 2В; молекулярно-генетическое типирование и ферментное секвенирование, позволяющее выявить генетические варианты одного серотипа.

Антибиотикорезистентность. Серьезная повсеместная проблема — рост приобретенной резистентности пневмококка к антибиотикам, обусловленный генетическими мутациями штаммов, измененным уровнем экспрессии собственных генов, приобретением новой генетической информации. Происходит распространение штаммов, резистентных к пенициллину, макролидам, тетрациклинам, хлорамфениколу, котримоксазолу. Резистентность пневмококка к пенициллину и цефалоспоринам, в отличие от многих микроорганизмов, связана не с b-лактамазами, а с модификацией мишени действия b-лактамов — ферментов ПСБ, участвующих в синтезе клеточной стенки бактерий. Мутации (а в ряде случаев мозаичность генов ПСБ пневмококка) при¬водят к модификации ферментов и снижению их аффинности к b-лактамам. По результатам наблюдений, в США устойчивость к пенициллину возросла с 1,3% в 1992 г. до 13,6% (в ряде регионов — до 35%) в 1997 г. В отдельных регионах РФ уровень резистентности пневмококка к пенициллинам достигает 9-10%. Оценка чувствительности к антибактериальным препаратам 81 штамма S. pneumoniae, который был выделен от детей, больных гнойным менингитом, гнойным отитом и гайморитом, пневмонией, показала, что 21,9-23,5% из них были резистентны к пенициллину.

Нечувствительность к макролидам связывают с метилированием мишени действия антибиотика — 235-субъединицы рРНК бактерии, а также с мутацией в V домене 23Б-субъединицы рРНК и мутациями в генах рибосомальных белков L4 и L22. Синтез фермента метилазы у стрептококков индуцибелен, его индуцируют сами антибиотики — макролиды и линкозамиды. Эти механизмы обеспечивают пневмококку перекрестную резистентность ко всем макролидам/линкозамидам [93-95]. К макролидам (эритромицин, азитромицин и кларитромицин) резистентны 6% штаммов, к тетрациклинам — 27%, к котримоксазону — 33%. По различным данным, в мире выделяют до 25% штаммов, не чувствительных к пенициллину, 35% — к макролидам и 38% — к сульфаниламидам. Устойчивость к сульфаниламидам и котримаксозолу связывают с приобретением (мутацией) генов ферментов, устойчивых к ингибированию. Полирезистентностью (устойчивостью не менее чем к трем классам антимикробных препаратов) обладали в 1999-2003 гг. 11,8%, в 2004-2005 гг. — 9,6% штаммов пневмококка. Это затрудняет лечение пациентов с пневмококковой инфекцией, требует применения дорогостоящих альтернативных антибактериальных средств, удлиняет сроки госпитализации и увеличивает медицинские расходы на лечение. Факторы, способствующие распространению антибиотикорезистентных штаммов, — скученность, посещение детских учреждений. Отмечена связь между количеством детей в группе и частотой выделения таких штаммов. Один из предрасполагающих факторов формирования резистентных штаммов и длительного их выделения — дефект иммунитета у ребенка.

Большая распространенность пневмококковых инфекций, нарастание антибиотикорезистентности, явная немногочисленность инвазивных серотипов пневмококков определили целесообразность широкой вакцинации, которую осуществляют в настоящее время во многих странах мира. Согласно позиции ВОЗ, поддержанной Российским респираторным обществом, специфическая вакцинопрофилактика — единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией.

Патогенез. Пневмококки различных серотипов могут бессимптомно персистировать на слизистых оболочках полости рта и верхних дыхательных путей. Проникновению в дистальные отделы респираторного тракта препятствуют неиммунные (чихание, кашель, бактерицидные свойства слюны и носовой слизи, мукоцилиарный аппарат трахеобронхиального дерева) и иммунные (лимфоидные миндалины, фагоцитарная активность нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, секреторные иммуноглобулины, система комплемента, интерферон, специфические антитела) механизмы защиты.

У маленьких детей иммунологическая защита не вполне зрелая, у взрослых эффективность иммунного ответа снижают хронические заболевания, курение, прием некоторых лекарственных средств и др. Нарушение динамического равновесия между макро- и микроорганизмами становится причиной аспирации персистирующей микрофлоры в дистальные отделы респираторного тракта и воспаления (гематогенный и лимфогенный пути инфицирования выявляются при вторичных пневмониях).

Можно выделить несколько фаз взаимодействия возбудителя с хозяином: проникновение, адаптация в месте проникновения (пассивная адсорбция), активное прикрепление (адгезия), размножение и далее — распространение за пределы первичного очага (колонизация, пенетрация, диссеминация). Молекулярный механизм адгезии и колонизации пневмококков связан с поверхностным антигеном A (PsaA), поверхностным протеином A (PspA) и холинсвязывающим протеином А (СЬрА, или PspC, или SpsA). При аспирации пневмококк фиксируется на альвеолярных клетках, эндотелии, макрофагах, размножается в альвеолярном пространстве, вызывая разделение эндотелиальных клеток и накопление серозного экссудата в альвеолах. Активированные клетки экспрессируют PAF, с которым взаимодействует С-полисахарид, содержащий фосфорилхолин, и тейхоевая кислота пневмококка. PAF играет важную роль в активации синтеза цитокинов, хемокинов, N0, привлечении в очаг нейтрофилов, развитии воспаления и сепсиса. В эксперименте показано, что использование антагонистов рецептора PAF предупреждает сепсис и летальный исход у мышей.

Компоненты клеточной стенки микроорганизма и пневмолизин вызывают интенсивный отек, активацию комплемента, выход фибрина. Закупорка бронхов инфицированным слизистым секретом способствует размножению защищенных слизью бактерий и распространению инфекции на прилежащие альвеолы. Бактериальное размножение и постоянное высвобождение компонентов клеточной стенки усиливают отек и отложение фибрина (эту фазу патологоанатомически определяют как стадию прилива). Активированный эндотелий выделяет тканевый фактор, способствующий прокоагулянтной активности, и PAF, привлекающий тромбоциты и лейкоциты к инфицированному участку. Отек, нарушая барьерную функцию эндотелия, активирует также прокоагулянтный каскад. После тромбинзависимого запускается механизм активации провоспалительных цитокинов — TNFoc и IL-1J3. Всё это способствует развитию геморрагических проявлений, выходу эритроцитов (данную фазу трактуют как красное опеченение). Основную роль в прерывании этих процессов играют лейкоциты, привлекаемые в альвеолярное пространство двумя способами: с участием интегринов лейкоцитарной адгезии молекул семейства CD18 и СБ18-независимым путем, который характерен для легочного воспаления, вызванного пневмококком. Комплемент усиливает воспалительный ответ. Сегментоядерные лейкоциты фагоцитируют часть популяции пневмококков еще до появления значимого количества антител. Однако увеличение количества лейкоцитов в зоне воспаления приводит к усилению воспаления, инициируя стадию серого опеченения.

Активация провоспалительных цитокинов способствует бактериемии и интоксикации. Если распространение микроорганизмов происходит преимущественно перибронхиально, пневмонический процесс локализуется на уровне очагов размером 1-1,5 см в диаметре. Развитие крупозной пневмонии обусловлено анафилактоидным ответом сенсибилизированного к пневмококку организма. После завершения экссудативных процессов наступает фаза уменьшения сосудистой проницаемости вплоть до нарушения капиллярного кровообращения. Вследствие воспалительного отека слизистой оболочки и скопления густой вязкой мокроты нарушается дренажная функция дыхательных путей. Это может стать фактором, препятствующим разрешению воспалительного процесса в респираторной зоне, так как при нарушении кровообращения и лимфотока основным путем эвакуации альвеолярного содержимого становится трансбронхиальный. Неосложненное течение пневмонии заканчивается выздоровлением без морфологических или функциональных дефектов. При наличии иммунодефицитного состояния возможны разрушение легочной ткани, образование абсцессов, пневмоторакса, пиопневмоторакса, развитие внелегочных осложнений. В результате непосредственного распространения инфекции из легких может развиться эмпиема или перикардит.

Гнойный менингит может развиться вторично и в результате бактериемии без первичного очага. Факторы инвазии: пептидогликаны, тейхоевая кислота, — адсорбируясь на клетках эндотелия оболочек, сосудов, желудочков мозга, сильвиева водопровода, вызывают «цитокиновый взрыв». Провоспалительные цитокины активируют фосфолипазу А2, тромбинактивирующий фактор, цикл арахидоновой кислоты с ее метаболитами (лейкотриен В4), простагландины (PGE2, PG12) и тромбоксаны. Это приводит к развитию воспаления, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера и вторжению пневмококка в центральной нервной системе; развивается субарахноидальное воспаление. Усилению воспалительных проявлений способствует активация локальных иммунных реакций. Выброс цитокинов, хемоаттрактантов эндотелием сосудов, клетками микроглии и астроглии способствует повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, проникновению в спинномозговую жидкость белковых молекул и нейтрофилов путем диапедеза и миграции из кровотока через эндотелий. Иммуноглобулины, антитела, комплемент в спинномозговой жидкости практически отсутствуют. В этих условиях бактерии быстро размножаются, увеличивается концентрация токсинов, поддерживающих каскад воспалительных реакций. Нейтрофилы в чужеродной для них среде при низком содержании комплемента обладают слабой бактерицидной активностью, фагоцитоз носит незавершенный характер; бактерии сохраняют жизнеспособность даже внутри нейтрофилов и при их разрушении вновь выходят в спинномозговую жидкость.

Повреждение мозговой паренхимы возникает в результате васкулитов, тромбозов, эпендиматита, вентрикулита. Воспаление, отек и экссудация характерны в случаях, когда пневмококк воздействует на эндотелий (аналогично реакции альвеолоцитов). В результате гиперсекреции спинномозговой жидкости (защитной реакции, направленной на «отмывание» мозга от микроорганизмов и их токсинов) возникает внутричерепная гипертензия. Нарушение резорбции спинномозговой жидкости за счет воспаления и избыточное ее образование, скопление гнойных масс в цистернах приводят к развитию вазогенного, а затем цитотоксического отека головного мозга с дислокацией мозговых структур, образованием мозговых грыж, эмпиемы, гранулем, абсцессов, инфарктов мозга, окклюзионной гидроцефалии. Дислокация ствола с развитием синдрома вклинения и мозговые грыжи — непосредственная причина смерти. Ишемия нервной ткани, возникающая при поражении сосудов, и гипоксия приводят к активации анаэробного гликолиза, гипогликемии, лактатацидозу. Метаболические нарушения: накопление глутамата, оксида азота, свободных радикалов — вызывают эксайтотоксичность нейронов, их апоптоз.

Паренхиматозное поражение мозга — наиболее опасное последствие менингита, выражающееся в нарушении зрения, слуха, двигательных и сенсорных синдромах, олигофрении. Особенно страдает область гиппокампа, что проявляется нарушением памяти, развитием эпилепсии. У пациентов с дефектом комплемента (аспления, серповидно-клеточная анемия) пневмококковый менингит развивается значительно чаще.

Специфический иммунный ответ на пневмококки. Гуморальный ответ на полисахариды начали изучать с 1980-х гг. в связи с внедрением иммунизации. Первые эксперименты на животных, свидетельствующие, что полисахариды стимулируют специфический иммунитет, были проведены в 1927 г. Первым методом определения антител был радиоиммунный анализ. С его помощью возможно определение общих антител, как протективных к полисахаридам, так и непротективных — к С-полисахариду, что снижает диагностическое значение метода. Кроме того, уровень антител, определяемых таким образом, не коррелирует с уровнем опсонизации и фагоцитоза in vitro.

В дальнейшем для анализа специфических IgM-, IgG- и IgA-антител стали использовать различные варианты ИФА с предварительным удалением антител к С-полисахариду. Антикапсульные типоспецифические полисахаридные антитела выявляются у детей уже на ранних этапах жизни, но в низких титрах из-за отсутствия адекватного В-клеточного ответа. Полисахариды индуцируют Т-независимые антигены. Адекватное их распознавание у детей начинается в возрасте 1 года и старше.

Важная генетическая детерминанта, определяющая чувствительность к пневмококковой инфекции, — полиморфизм Fcy-рецептора, экспрессируемого полиморфноядерными лейкоцитами. Fcy-рецептор взаимодействует с IgG-антителами и участвует, таким образом, в элиминации опсонизированных клеток патогенов. Рецессивные гомозиготы имеют сниженную способность к фагоцитозу пневмококка и склонны к развитию бактериемии (сепсису) при пневмонии. Полиморфноядерные лейкоциты экспрессируют рецепторы к двум фрагментам комплемента. В связи с этим при наличии антител фагоцитоз осуществляется с активацией классического, а при их отсутствии — альтернативного пути комплемента, при этом образуется анафилатоксин. Сходный рецепторный механизм описан и для IgA-инициируемых процессов. Различия в вирулентности пневмококков связаны с разной способностью фиксировать комплемент. Отдельные серотипы различаются по числу сайтов, способных связывать компоненты. Высоковирулентные штаммы, такие как тип 3 пневмококка, повреждают фрагменты протеолизом, в результате чего они не распознаются рецепторами фагоцитов.

Опсонизирующие антитела к капсулярным полисахаридам обеспечивают опсонизацию, фагоцитоз и киллинг бактерий. Защитный уровень антител к каждому полисахариду неизвестен, но опсонизирующая активность может быть намного выше, чем их титр в сыворотке. К сожалению, ИФА не позволяет дифференцировать функционально активные и неактивные антитела. Для определения защитных титров лучше подходит метод определения авидности антител. Опсонизирующую активность антител можно определить в эксперименте на животных (введение подопытным мышам градуированных доз антител и затем различных доз S. pneumoniae), в практике этот метод используется редко. Известно, что уровни антител связаны со степенью защиты, но защитный титр точно не установлен. В настоящее время развивается методика флюоцитометрического определения опсонизирующих антител с использованием определенных культур клеток.

Эпидемиология. Заболевания, вызываемые S. pneumoniae, — проблема здравоохранения во всем мире. В 2005 г. ВОЗ опубликовала данные, согласно которым ежегодно от заболеваний, вызванных пневмококком, умирают 1 600 000 человек, в том числе 716 000 детей в возрасте до 5 лет (в основном младше 2 лет). В то же время распространенность пневмококковых инфекций во многих регионах мира неизвестна. Микробиологически подтвержденный диагноз устанавливают в основном при менингите и далеко не всегда при пневмококковой бактериемии или пневмонии. Это обусловлено тем, что при амбулаторном лечении не практикуется посев крови у детей с пневмониями и фебрильными состояниями без очагов инфекции и исследования проводятся менее чем у 50% госпитализированных. В России лихорадящих обследуют только в тех случаях, когда высокая температура держится более 5 сут при неэффективности лечения. В странах, где подобные исследования проводились, показано, что частота инвазивных форм пневмококковой инфекции составляет 10-100:100 000 в Европе и до 1000:100 000 у австралийских аборигенов; основная заболеваемость приходится на детей до 2 лет и пожилых людей. В США до введения вакцинации регистрировали до 3000 менингитов, 50 000 бактериемий, 500 000 пневмоний, 7 000 000 отитов, 40 000 смертей в год, связанных с пневмококковой инфекцией. Заболеваемость зависит от возраста: у детей 6-11 мес — 235:100 000; 0-12 мес — 165:100 000; 12-23 мес — 203:100 000; старше 7 лет — 6,1:100 000. Заболеваемость пациентов 45-64 лет составляет 2,8-10,1:1000; пациентов старше 65 лет — 18,3:1000, причем в этой возрастной группе пневмония с бактериемией в 10-60% случаев приводит к летальному исходу. В Европе показатель заболеваемости, обусловленной S. pneumoniae, варьирует — 10-100:100 000 населения; у людей 65 лет он составляет 61:100 000 [20, 92, 110, 129]. В Северной Европе пневмококковые пневмонии у детей в возрасте до 4 лет составляют 83%, у 5-9-летних детей — 45% и у 10-16-летних — 26% всех регистрируемых случаев пневмоний. Существуют расовые различия в заболеваемости: афроамериканцы болеют в 2-3 раза чаще европеоидов; у коренных жителей Аляски показатели в возрасте 6-11 мес — 598:100 000, в 36-47 мес — 56:100 000; у индейцев апачи и навахо в возрасте 1-2 лет — 557-2396:100 000. Считают, что на уровень заболеваемости влияют также социально-экономические факторы, загрязненность окружающей среды, употребление алкоголя, опиатов, действие сигаретного дыма (у здоровых курящих людей атрибутивный риск инвазивной пневмококковой инфекции составляет 51%), других поллютантов, скученность (в учреждениях круглосуточного пребывания, домах престарелых, тюрьмах). У детей в возрасте 24-59 мес, посещающих детские учреждения, уже в первые 2-3 мес риск отита и пневмонии возрастает в 2-3 раза. Этот риск пропорционален количеству детей в группе и длительности пребывания ребенка в учреждении.

К факторам риска, обусловленным состоянием здоровья пациента, относят функциональную или анатомическую асплению, врожденные (дефект комплемента и гуморального звена) и приобретенные (ВИЧ-инфекция и др.) иммунодефициты, лечение гормонами, цитостатическими препаратами, хроническую почечную недостаточность, нефротический синдром, хронические заболевания дыхательной и кровеносной системы, болезни крови (гемоглобинопатии, талассемия), сахарный диабет 1-го типа, различные варианты хронической органной недостаточности, хроническую ликворею, имплантацию кохлеарного органа, трансплантацию органов. У таких пациентов заболеваемость достигает 1230-1500:100 000, а смертность возрастает до 50%. ВИЧ-инфекция увеличивает частоту инвазивных пневмококковых заболеваний во всех возраст¬ных группах в 2,8-12,6 раза, а пневмококковой пневмонии и бактериемии — в 20-200 раз. У большинства пациентов пневмококковая инфекция развивается до появления признаков СПИДа. Однажды инфицированные S. pneumoniae ВИЧ-инфицированные пациенты имеют 15-кратно увеличенный риск 2-го эпизода пневмококковой инфекции.

В РФ частота инвазивных пневмококковых заболеваний точно не известна. Предполагают, что ее распространенность не отличается от таковой в США. По данным отечественных авторов, у 88% детей, госпитализированных в стационар с пневмонией, выявлен пневмококк (в США — 70%). Пневмококковые менингиты составляют 7,1-32,6% среди всех гнойных менингитов.


Оцените статью: (12 голосов)
4.17 5 12
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Иммунопрофилактика пневмакокка





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти