Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Дизентерийные вакцины

Дизентерийные вакцины
Клиническая картина. Инкубационный период длится несколько суток. Различают классическую колитическую среднетяжелую форму заболевания и гастроэнтероколитическую. Клиническая картина дизентерийной инфекции характеризуется появлением острых болей в области живота, тошнотой, иногда рвотой. Одновременно возникает частый жидкий стул, в испражнениях могут содержаться прожилки крови и примесь гноя.

При колоноскопии выявляют изменения слизистой оболочки, эрозии эпителия. Доминанта патологического процесса у больных — массивная воспалительная реакция in situ. Клеточная инфильтрация представлена преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами, хотя в той или иной степени обнаруживаются разные типы клеток: лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы, естественные киллеры. Апоптоз, наблюдаемый в эксперименте, также обнаружен в очаге поражения у больных дизентерией. Повышенная экспрессия каспазы-1, каспазы-3, Fas (CD95), Fas-L и перфорина выявлена в острой фазе заболевания, хотя процент апоптотических клеток высоким не был.


В период реконвалесценции отмечено повышение экспрессии маркеров Bcl-2, Вах, WAF-1, связанных с выживаемостью клеток. Апоптоз макрофагов человека, фагоцитировавших клетки шигелл, связан с подавлением образования противовоспалительных цитокинов.

Тяжесть клинического течения шигеллеза коррелирует с выраженностью продукции цитокинов и медиаторов воспаления. При тяжелых формах инфекции отмечено повышенное образование IL-1b, TNFa, миелопероксидазы, лейкотриена-В4, появление IFNy. Следует подчеркнуть, что воспалительный процесс персистирует после клинического выздоровления до 1 мес и дольше, а его длительное течение связано с повышенной выработкой IL-1b, лактоферрина, низкой активностью супероксиддисмутазы. Вместе с тем системные сдвиги синтеза/секреции цитокинов в период острой фазы заболевания или реконвалесценции незначительны, более того, образование IFNyB острой фазе шигеллезной инфекции подавляется. Таким образом, даже при возникновении классических острых форм дизентерии дисфункция кишечника сохраняется довольно продолжительное время.


Опубликованы исследования, касающиеся механизмов повышенной чувствительности детей к шигеллезной инфекции. Для детей характерен запуск очень низкого и замедленного на 5-8 сут адаптивного иммунного ответа (IgG- и IgA- продуценты), протекающего по сравнению с адаптивным иммунным ответом взрослых по первичному типу. Замедлена и продукция IgA-копроантител против О-липополисахаридов. Полиморфноядерные лейкоциты в очаге воспаления in situ у детей менее активно продуцируют миелопероксидазу. Большая опасность хронизации инфекционного процесса у детей в первую очередь связана с повышенным и длительным образованием IL-lp, лактоферрина, с транзиторным дефицитом цинка и меньшей активностью сборщика оксидных радикалов — супероксиддисмутазы, защищающей ткани.

Бактериология. Возбудители дизентерии — энтеробактерии рода Shigella (5. dysenteriae, S. flex- neri, S. boydii, S. sonnet) групп А, В, C, D. Наиболее распространены шигеллезы, вызываемые шигеллами Флекснера и Зонне. За исключением шигелл Зонне, остальные виды представлены несколькими сероварами.


S. flexneri включает восемь сероваров (1-6, X, Y). 5. dysenteriae представлена 12 сероварами (1-12), в том числе эпидемически значимым сероваром-1 — дизентерийной бактерией Григорьева-Шиги. Возбудитель S. dysenteriae тип 1 — активный продуцент Шига-токсина, вызывающий наиболее тяжелые варианты течения дизентерийной инфекции, которые осложняются развитием почечной недостаточности. S. boydii включает 18 сероваров. Типичная АВ-структура Шига-токсина представлена одной субъединицей А и пятью субъединицами В. В-пентамер служит для присоединения к клеткам эпителия кишечника и для проникновения А-субъединицы в клетку. В России регистрируют случаи дизентерии, вызываемые шигеллами Зонне и Флекснера. Среди шигелл Флекснера в циркуляции доминируют серотипы 2а и lb. Все виды шигелл несут факторы адгезии и колонизации. Эти функции выполняют фимбрии и белки наружной мембраны. Бактерии продуцируют эндотоксин- липополисахарид. Ряд шигелл также продуцируют Шигаподобный токсин, который, в отличие от классического Шига-токсина, продуциремого S. dysenteriae типа 1, менее токсичен.

Диагностика. Основной метод диагностики шигеллезов — бактериологический. В связи с быстрой гибелью шигелл в исследуемом материале (испражнения) существует проблема эффективной транспортной среды для сохранения шигелл. Антигены шигелл в испражнениях, объектах внешней среды, пищевых продуктах выявляют, используя тест-системы на основе ИФА, цветовой латексагглютинации, РПГА. ПЦР-диагностика дизентерии получает все более широкое распространение и позволяет выявлять возбудителя с высокой чувствительностью. Серологические методы находят ограниченное применение в диагностике острой дизентерии вследствие низкого уровня системного гуморального ответа. Различные варианты иммуноанализа применяют для изучения затяжных хронических форм инфекции.

Патогенез. Инфекционный процесс при дизентерии начинается с инвазии — энергичного проникновения шигелл в клетки эпителия кишечника человека. Шигеллы — ярко выраженные инвазивные патогены. Оптимальный путь проникновения шигелл в подслизистое пространство — М-клетки — эпителиальные клетки кишечника ремневидной формы, ассоциированные с лимфоидными фолликулами. На поверхности М-клеток отсутствуют микроворсинки, а слой гликокаликса (пристеночной кишечной слизи) незначителен. Вместе с тем описана инвазия шигелл через ворсинчатые клетки эпителия. Этот процесс занимает несколько больше времени.

Инвазия — сложный процесс, контролируемый «оркестром» генов, располо-женных в специализированных участках генома бактерии — островках патогенности. У шигелл островок патогенности, контролирующий инвазию, называется также entry region. Он входит в состав плазмиды вирулентности и содержит гены, контролирующие белки инвазии, — IpaA, IpaB, IpaC, IpaD, системы секреции HI типа, белки IcsA, IcsB. С помощью внешнего домена системы секреции III типа — специальной структуры размером 45-60 мкм и внутренним диаметром 2-3 нм, иногда называемой «молекулярным шприцем», — в эпителиальную клетку вводят белки инвазии IpaA, IpaB, IpaC. Один из них, IpaC, через систему лигандов активирует цитоскелет клетки. Нити актина полимеризируются, и клетка начинает обхватывать бактерию со всех сторон, образуя в конечном счете макропиноцитозную вакуоль.

Для шигеллеза весьма характерен этап патогенеза — горизонтальное межклеточное распространение возбудителя по монослою эпителиальных клеток. Этот процесс активируется а-доменом белка Ics A (VigG). Важную роль в инициации процесса играют О-полисахаридные цепи молекулы липополисахарида-возбудителя. Они позиционируют Ics А на одном из полюсов клетки бактерии. R-штаммы шигелл низковирулентны вследствие их неспособности позиционировать белок Ics А. Ics А образует комплекс с белками N-WASP и Агр2/3, вызывающим полюсную полимеризацию нитей актина и образование «хвоста кометы», который с огромной силой выталкивает бактерию в соседнюю клетку. В результате образуются гигантские протрузии, интернализируемые соседней клеткой. Систематический «обстрел» соседних клеток бактериями вызывает быстрое разрушение эпителия кишки.

Проникновение шигелл в макрофаги подслизистого слоя приводит к активации ряда иммунопатологических процессов. Особенность внутриклеточного поведения шигелл — их способность к быстрому прорыву окружающих вакуолей и выходу в цитозоль клетки. Бактерия с помощью белка инвазии IpaB активирует каспазу-1, тем самым запуская процесс апоптоза, при шигеллезе протекающий чрезвычайно активно. При сальмонеллезной инфекции существует не до конца ясный, но совершенно определенный баланс между индукцией апоптоза и необходимостью выживания бактерии в клетке. Напротив, при шигеллезе процессы апоптоза и некроза клеток носят столь массированный характер, что могут рассматриваться как одно из препятствий для системного распространения инфекции. Быстрая гибель вследствие 1раВ-индуцированного апоптоза инфицированных S.flexneri дендритных клеток рассматривают как одну из причин нарушений адаптивного иммунного ответа при инфекции.

Под воздействием О-липополисахаридов и белка IpaB происходит активная продукция инфицированными макрофагами провоспалительных цитокинов: IL-ip, TNFa, IL-18. При этом на интенсивность синтеза/секреции цитокинов существенно влияет структура липида А молекулы О-липополисахаридов. Генетическая детоксификация липида А и изменение ацилирования молекулы существенно ослабляют воспалительную реакцию, опосредованную цитокинами. В свою очередь, IL-lp активирует эпителиальные клетки к образованию IL-8. Синтез этого цитокина может также инициироваться посредством прямой активации NF-кВ О-липополисахаридных клеток возбудителя, расположенных внутриклеточно. IL-8 — провоспалительный цитокин и мощный хемоаттрактант, рекрутирующий значительные количества полиморфноядерных лейкоцитов в очаг инфекции. Это приводит к разрушительной воспалительной защитной реакции на фоне дефицита антивоспалительных цитокинов: IL-10, IL-2, антагониста IL-1-рецептора.

Однако любые иммунофармакологические интервенции, которые должны на ранних стадиях уменьшить воспалительную реакцию, вызывают усиление инфекционного процесса. Введение моноклональных антител к IL-ip и IL-8 [15] или рецептору CD14, удаление нейтрофилов на модели кишечного ксенотрансплантата человека подавляют воспалительную реакцию, но одновременно стимулируют существенное увеличение числа шигелл в очаге инфекции.

Следует также упомянуть о наличии других моделей молекулярного патогенеза шигеллезов, своего рода патогенетических сценариев, по-другому представляющих тот или иной этап патогенеза. Возбудитель может проникать с помощью регулируемых IL-18 дендритных клеток, ослабляющих прочные соединения между клетками эпителия и выпускающих отростки в просвет кишки. Также установлена способность S.flexneri влиять на сборку белков прочных соединений у апикального и базолатерального краев кишечного эпителия. Этот процесс зависит от серотипа бактерии, секреции термостабильного продукта, т. е., по-видимому, обусловлен О-липополисахаридами. Также постулируется существование «парацеллюлярных путей» инвазии возбудителя, возникающих при массовом выходе рекрутированных полиморфноядерных лейкоцитов в просвет кишки. Открытие таких путей может быть спровоцировано захватом свободно секретируемого в пристеночном пространстве О-липополисахаридов и транспортом его к макрофагам подслизистой М-клетками эпителия. Есть мнение, что полиморфноядерные лейкоциты, выходя в просвет кишки, остаются в пристеночном пространстве благодаря контакту с экспрессируемыми эпителиальными клетками молекулами адгезии ICAM-1. 

Эпидемиология. Современный подъем заболеваемости шигеллезами характеризуется ВОЗ как «глобальный взрыв». Ежегодная заболеваемость шигеллезными инфекциями достигает 165 000 000 случаев. Количество случаев дизентерий с летальным исходом — 1100 000 в год. Согласно теории этиологической избирательности основных путей передачи шигеллезов, распространение дизентерии Григорьева-Шиги осуществляется главным образом контактно-бытовым путем, дизентерии Флекснера — водным, Зонне — пищевым. Источник и резервуар шигеллезов — только человек. Естественная восприимчивость людей к шигеллезам высокая.

Шигеллез Зонне превалирует в структуре заболеваемости шигеллезов в промышленно развитых странах с высоким уровнем санитарно-гигиенических стандартов. Шигеллез Флекснера встречается как в развитых, так и в развивающихся странах. Возбудитель дизентерии Григорьева-Шиги вызывает опасные вспышки в странах Африки и Латинской Америки.

В России шигеллез Зонне и Флекснера диагностируют на территориях и в городах всех субъектов Федерации. Характерное проявление эпидемического неблагополучия по дизентерийной инфекции в регионах России — массовые вспышки шигеллеза Зонне, приводящие к заражению сотен и даже тысяч людей. Такие вспышки регистрировались в Чебоксарах, Санкт-Петербурге, Кропоткине, Краснотурьинске, Ставропольском крае, Москве. Ряд исследований свидетельствует о распространении в России антибиотикорезистентных форм S. sonnei, S.flexneri. Сезонная защита от шигеллезов представляется весьма актуальной задачей с эпидемиологической точки зрения. Летне-осенние случаи инфекции составляют 60-80% общей годовой заболеваемости не только в России, но и США, Японии и европейских странах.

К числу неблагоприятных современных тенденций распространения шигеллезов Зонне и Флекснера следует отнести вспышки инфекций в крупных городах среди компактно проживающих ВИЧ-инфицированных лиц в США, Канаде, Австралии, Германии. Течение заболевания на фоне иммунодефицита атипично и может приводить к бактериемии, системному распространению возбудителя. Многочисленные вспышки и даже эпидемии дизентерии, регистрируемые во многих странах мира, обусловливают необходимость создания более эффективной системы профилактики данной кишечной инфекции, включая как самые современные методы диагностики, так и меры иммунопрофилактики. Разработка дизентерийной вакцины была объявлена ВОЗ приоритетом I степени, так как полученные живые пероральные шигеллезные вакцины оказались слабоиммуногенными и трудноадаптируемыми для практического применения.


Оцените статью: (9 голосов)
4 5 9
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Иммунопрофилактика дизентерии





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти