Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Вакцинопрофилактика гепатокарциномы у человека

Вакцинопрофилактика гепатокарциномы у человека
Проблема рака — важнейшая для человечества. Рак остается одной из основных причин смерти: в 2004 г. зарегистрировано более 7 000 000 случаев смерти от рака (около 13% всех смертей в мире).

Очевидно, что на протяжении существования современной медицины и медицинской науки основная цель исследователей — выявление причин возникновения злокачественных опухолей. Круг решаемых проблем выходит за рамки медицинских проблем, затрагивает общие вопросы естествознания. В настоящее время установлено, что возникновение рака может быть связано с действием химических (афлатоксины, ароматические углеводороды, амины и др.), физических (ионизирующее излучение), гормональных, генетических, а также биологических факторов. К последним из них относят вирусы.

В настоящее время вирусная теория возникновения рака общепризнанна. В 1910 г. И.И. Мечников на Международном раковом конгрессе в Париже высказал предположение о возможной роли вирусов в возникновении опухолей при определенных условиях, формирующихся в организме в результате самых разнообразных причин.


В 1940-х гг. Л.А. Зильбер предложил вирусогенетическую теорию возникновения рака, которую в дальнейшем подтвердил своими исследованиями.

Логическим продолжением концепции, что вирус участвует в онкогенном перерождении клетки, является положение о том, что защита от вирусной инфекции может служить и защитой от последующего возникновения ракового заболевания, пусковым механизмом которого является вирус. Первым успешным примером такого развития событий может служить защита от инфицирования вирусом гепатита В, способного привести к развитию первичного рака печени.

Причина развития рака печени. Рак печени как самостоятельное заболевание описал К. Рокитанский еще в 1849 г. Уже в 1881 г. К. Сабурин предложил обозначить рак печени термином «гепатома» и описал гистологические особенности 2 его типов: гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного, происходящего из эпителиоцитов внутрипеченочных желчных протоков. Р. Вирхов, впервые описавший «катаральную желтуху», еще в начале 1860-х гг.


высказывал мнение о ее вероятной связи с циррозом печени, а в 1883 г. Дж. Прайс описал случай развития гепатомы на фоне цирроза печени и назвал ее «cirrhosis hepatis carcinomatosa». В 1901 г. Г. Эггл представил материал о том, что у большинства больных, умерших от гепатомы, выявляют гистологические признаки цирроза печени, и тем самым показал, что цирроз служит предпосылкой появления гепатоцеллюлярного рака печени. Основной предтечей формирования мнения о вероятной роли возбудителя «инфекционной желтухи» в возникновении рака печени, по-видимому, можно считать небольшую публикацию шотландского врача С. МакДональда, появившуюся еще в 1908 г. на страницах «Эдинбургского медицинского журнала», в которой он с определенностью утверждал, что «острая атрофия печени» (то есть, по сути, цирроз печени), скорее всего, вызвана вирусной инфекцией.

Однако первые, хотя и косвенные подтверждения обоснованности этой гипотезы были получены лишь спустя 30 лет: к началу 1940-х гг. были накоплены клинико-эпидемиологические данные о том, что в анамнезе примерно у 40% больных раком печени имеются сведения о перенесенном ранее инфекционном гепатите.


Лишь в 1950 г. Дж. Финдли с определенностью постулировал существование прямой связи гепатоцеллюлярным раком печени и сывороточного гепатита.

Интересно, что в тот период предполагалось, что причинная связь между гепатитом и гепатоцеллюлярным раком печени опосредуется лишь через цирроз печени, по классической схеме последовательной трансформации: острый гепатит - хронический гепатит - цирроз печени - гепатоцеллюлярный рак печени. Иначе говоря, в этой схеме центральную роль в возникновении гепатоцеллюлярного рака печени отводили циррозу печени, который рассматривался, с одной стороны, как следствие хронического гепатита, а с другой — как условие, благоприятствующее последующему развитию гепатоцеллюлярного рака печени.

В настоящее время важная роль цирроза печени как факультативного (а по мнению ряда исследователей, даже облигатного) предопухолевого состояния в отношении гепатоцеллюлярного рака печени не отрицается, поскольку частота возникновения гепатоцеллюлярного рака печени существенно повышена у больных с циррозом печени невирусного генеза (алкогольным циррозом печени и др.). Вместе с тем не менее важную роль в гепатоканцерогенезе отводят гепатиту В и гепатиту С. Учитывая, что глава посвящена вакцинопрофилактике гепатоцеллюлярного рака печени, мы позволим себе останавливаться на данных, посвященных гепатиту В, канцерогенезу, связанному с этим вирусом, и системе вакцинопрофилактики гепатита В.

Этиологическая роль гепатита В в развитии гепатоцеллюлярного рака печени подтверждена:
• многочисленными эпидемиологическими данными, демонстрирующими корреляцию между частотой гепатоцеллюлярного рака печени и уровнями инфицированности этими вирусами в различных регионах мира:
• результатами проспективных наблюдений, позволившими проследить последовательность патологического процесса от острого вирусного гепатита В и/или С через хроническое воспаление и цирроз печени до гепатоцеллюлярного рака печени:
• результатами экспериментальных исследований, в том числе на молекулярном уровне, свидетельствующими о канцерогенном потенциале этих вирусов.

Первые весомые подтверждения реальности существования последовательной связи между вирусным гепатитом и гепатоцеллюлярным раком печени удалось получить только после того, как в 1963 г. был идентифицирован первый серологический маркер гепатита В — HBsAg. К этому времени определенные успехи были достигнуты и в совершенствовании методологии исследования печени. В этом контексте надо упомянуть создание аппаратуры для радионуклидного сканирования печени, разработку лабораторного теста определения в крови повышенного количества а-фетопротеина, являющегося одним из ранних иммунологических маркеров рака печени, а также расширение сферы использования методов определения активности аминотрансфераз, позволяющих выявлять субклинические формы патологии печени и в том числе хронические формы гепатита В.

Решающую роль в получении первых доказательств существования связи между гепатитом В и гепатоцеллюлярным раком печени сыграла разработка доступных серологических методов выявления HBsAg. Именно благодаря их использованию в широкомасштабных сероэпидемиологических исследованиях, проведенных в 1970-1980 гг. в регионах, эндемичных по гепатоцеллюлярному раку печени, была выявлена высокая корреляция между заболеваемостью раком печени и инфекцией, вызванной вирусом гепатита В, и установить ряд важных особенностей, отражающих своеобразие их взаимосвязи. Эти особенности заслуживают самостоятельного рассмотрения, однако до их обсуждения уместно вспомнить важнейшие сведения о распространении рака печени.

Несмотря на то что в эпидемиологических сводках ВОЗ по заболеваемости данные по частоте регистрации случаев гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака (обе разновидности злокачественных опухолей печени рассматривают под общим названием «первичный рак печени») не приводятся, хорошо известно, что заболеваемость гепатоцеллюлярным раком печени в целом по миру во много раз превышает заболеваемость холангиоцеллюлярным раком. Именно поэтому можно полагать, что данные о заболеваемости первичным раком печени и его распространенности в первую очередь отражают эпидемиологическую ситуацию в мире в отношении гепатоцеллюлярного рака печени.

Согласно мировой статистике, отражающей распространение злокачественных опухолей в 2004 г., гепатоцеллюлярный рак печени, как и 20 лет назад, остается в числе 10 самых распространенных в мире злокачественных опухолей (по частоте выявления он занимает 5-е место среди мужчин и 6-е — среди женщин). Гепатоцеллюлярный рак печени занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости в ряде стран Африки и Юго-Восточной Азии, а в некоторых из них даже выходит на 1-е место. Здесь же отметим, что в последние годы наблюдалось заметное нарастание частоты возникновения гепатоцеллюлярного рака печени в Японии и США.

Вместе с тем для различных географических регионов мира показатели заболеваемости гепатоцеллюлярным рака печени значительно различаются, что проявляется своеобразной «мозаичностью» расположения территорий с высокой и низкой частотой регистрации этого заболевания. Тем не менее удается выделить регионы с высокой, средней и низкой заболеваемостью. И несмотря на условный характер подобного деления, оно достаточно объективно отражает картину распределения гепатоцеллюлярного рака печени по различным регионам мира. Если учитывать, что большинство регионов с высокой заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком печени (страны Юго-Восточной Азии и Африки) очень густо населены, становится понятным, почему при сравнительно низкой заболеваемости в других регионах мира эта патология вошла в число наиболее распространенных в мире форм рака.

В ходе упомянутых выше сероэпидемиологических исследований были получены данные, свидетельствующие о существовании тесной взаимосвязи гепатоцеллюлярного рака печени и инфекции, вызванной вирусом гепатита В.
• Обращало на себя внимание, по-видимому, не случайное географическое совпадение регионов с высокой заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком печени и высоким уровнем носительства HBsAg. 
• У больных гепатоцеллюлярным раком печени частота обнаружения HBsAg была во много раз выше, чем у больных другими заболеваниями и среди здорового населения, проживающих на той же территории.
• Проспективные сероэпидемиологические наблюдения, проведенные в странах Юго-Восточной Азии, показали, что риск возникновения гепатоцеллюлярного рака печени у носителей HBsAg более чем в 200 раз превышал таковой у лиц, проживающих в той же местности, однако не имеющих этого маркера.

Интересно, что у больных циррозом печени, у которых выявляли HBsAg, гепатоцеллюлярный рак печени возникал в десятки раз чаще, чем у больных циррозом, не имеющих в крови этого маркера. Кроме того, было показано, что хроническое носительство HBsAg на многие годы, а иногда и десятилетия опережало развитие гепатоцеллюлярного рака печени. Так, сопоставление результатов исследования банка сывороток и ретроспективного анализа случаев заболевания гепатоцеллюлярным раком печени в Исландии показало, что HBsAg выявляли за 10 лет, антитела к нему — за 6 лет, а повышение а-фетопротеина — за 2 года до появления клинических признаков гепатоцеллюлярного рака печени.

Начиная с 1976 г., были получены перевиваемые линии клеток гепатоцеллюлярного рака печени, продуцирующих HBsAg, но не продуцирующих полных «инфекционных» частиц вируса гепатита В, что также косвенно указывало на важную, а возможно, и ключевую роль интеграции вирусной ДНК в геном гепатоцита при его злокачественной трансформации (по аналогии с интеграционными процессами, свойственными большинству других ДНК-содержащих онкогенных вирусов).

Однако в ходе этих же наблюдений и исследований были получены данные, противоречившие изложенным выше рассуждениям и не находившие удовлетворительного объяснения в рамках концепции, исходящей из существования связи гепатоцеллюлярного рака печени и инфекции вирусом гепатита В.
• К 1980 г. в мире насчитывалось не менее 250 000 000 носителей HBsAg, в то время как гепатоцеллюлярный рак печени развивался лишь у некоторой, сравнительно небольшой их части.
• Имелись территории (Египет, Гренландия), где частота хронического носительства HBsAg ощутимо превосходила таковую в других регионах (Дания), тогда как показатели заболеваемости гепатоцеллюлярным раком печени среди населения этих регионов практически не отличались.
• Оказалось, что гепатоцеллюлярный рак печени нередко выявляют у детей, инфицированных в перинатальном и раннем постнатальном периодах, а продолжительность хронической инфекции у них ограничена их возрастом.
• У части больных гепатоцеллюлярным раком печени выявить каких-либо серологических маркеров гепатитной В инфекции не удавалось.

Помимо этого, убедительность результатов сероэпидемиологических исследований ставили под сомнение, главным образом, в силу 3 обстоятельств:
• доказать наличие у вируса гепатита В «прямых» онкогенных свойств долгое время не удавалось;
• отсутствовала адекватная экспериментальная модель, пермиссивная в отношении индукции гепатоцеллюлярного рака печени при участии вируса гепатита В;
• была доказана важная роль в патогенезе гепатоцеллюлярного рака печени пищевых микотоксинов (афлотоксинов), которые многие исследователи были склонны рассматривать как ведущий фактор гепатоканцерогенеза у человека.

Данные же о наличии в клетках гепатоцеллюлярного рака печени интегративной вирусной ДНК как аргумент в пользу роли вируса гепатита В в возникновении гепатоцеллюлярного рака печени критики не выдерживали, поскольку аналогичные находки были сделаны и в клетках печени больных хроническим гепатитом и циррозом печени. Кроме того, оставалось неясным, посредством каких механизмов процесс интеграции вирусной ДНК может приводить к малигнизации инфицированных гепатоцитов. 

В силу этого связь инфекции вирусом гепатита В и гепатоцеллюлярный рак печени в тот период оставалась гипотетической, поскольку факты, указывающие на нее, были получены в основном при эпидемиологических наблюдениях и нуждались в более весомых доказательствах. Тем не менее несколько авторитетных исследователей, принимая во внимание все данные, накопленные в ходе сероэпидемиологических исследований, считали возможным провизорно отнести вирус гепатита В к числу онкогенных ДНК-содержащих вирусов.

Еще в 1983 г. комитет экспертов ВОЗ пришел к заключению о том, что до 80% всех случаев возникновения гепатоцеллюлярного рака печени следует считать этиологически связанными с вирусом гепатита В, а сам вирус как канцерогенный для человека агент по своей значимости должен быть поставлен на 2-е место после курения. В том же документе было указано, что вакцины против гепатитной В-инфекции можно рассматривать как средство, пригодное для специфической профилактики гепатоцеллюлярного рака печени в эндемичных районах.

Уже в то время большинство исследователей, признавая важную роль вируса гепатита В, полагали, что в процессе возникновения гепатоцеллюлярного рака печени он не является единственным этиологическим фактором, а канцерогенез, ассоциированный с гепатитной В-инфекцией, по всей вероятности, реализуется при участии каких-то дополнительных факторов, не имеющих прямого отношения к гепатитной В-инфекции.

Ситуация начала меняться уже к середине 1980-х гг., когда были получены более убедительные доказательства причастности вируса гепатита В к возникновению, по крайней мере, части случаев гепатоцеллюлярного рака печени. Этому в немалой степени способствовало приведение методологии изучения роли интеграции вирусной ДНК в гепатоканцерогенезе в соответствие с современной идеологией молекулярной онкологии: были созданы высокочувствительные методы индикации вирусной ДНК, детально изучена молекулярная биология самого вируса и установлено наличие у него некоторых свойств, характерных для типичных онкогенных вирусов.

С другой стороны, представления о механизмах канцерогенеза, ассоциированного с гепаднавирусами, существенно обогатились в процессе эпизоотологического и лабораторного исследования североамериканских сурков, инфицированных вирусом гепатита сурков. В 1977 г. было установлено, что основными причинами гибели сурков, содержащихся в неволе (в Филадельфийском зоологическом парке), были хронический гепатит и гепатоцеллюлярный рак печени. Когда год спустя возбудитель этого гепатита был идентифицирован и изучен, выяснилось, что по своим основным свойствам и таксономии он оказался весьма близким к вирусу гепатита В и вместе с ним был включен в состав нового тогда семейства Hepadnaviridae.

Кроме того, было установлено, что этот вирус интенсивно циркулирует и в популяциях сурков, живущих в дикой природе, причем примерно у 30% инфицированных зверьков закономерно возникает гепатоцеллюлярный рак печени, в то время как у свободных от вируса животных эта опухоль не развивается. При изучении распространения различных форм гепатопатии у живущих в дикой природе сурков, более чем у одной трети животных выявились различные стадии хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака печени.

В первой половине 1980-х гг. процесс гепатоканцерогенеза у этих животных был исследован в серии контролируемых экспериментов. Оказалось, что почти у всех инфицированных вирусом сурков гепатоцеллюлярного рака печени возникал в течение 17-36 мес. При этом исключение коканцерогенов из рациона питания животных возникновения гепатоцеллюлярного рака печени не предотвращало. Это и позволило исследователям прийти к заключению, что гепаднавирус сурков обладает канцерогенной активностью. Было также установлено, что в клетках гепатоцеллюлярного рака печени практически у всех сурков удается обнаружить интегративную ДНК, содержащую значительные по протяженности участки ДНК гепаднавируса сурков. Таким образом, уже к началу 1990-х гг. в изучении механизмов гепатоканцерогенеза, ассоциированного с гепатитом В, были достигнуты определенные успехи, позволившие со всей определенностью утверждать, что вирус гепатита В имеет непосредственное отношение к возникновению гепатоцеллюлярного рака печени. Существование высокой прямой положительной корреляции между гепатоцеллюлярным раком печени и инфицированностью вирусом гепатита В и/или гепатита С подняло ряд вопросов. Первый вопрос: обладают ли вирусы гепатита В прямой онкогенной активностью? Для того чтобы ответить на него, нужно вспомнить свойства вирусов, наличие которых позволяет отнести их к онкогенным.

Если исходить из классического определения онкогенных вирусов, сформулированного еще 40 лет назад, к их числу можно отнести вирусы, обладающие доказанной способностью индуцировать хотя бы 1 из 3 процессов:
• вызывать злокачественную опухоль у своих биологических хозяев в естественных условиях;
• индуцировать образование злокачественной опухоли при введении лабораторным животным;
• in vitro трансформировать нормальные клетки в злокачественные.

Позже расширившиеся представления о молекулярных механизмах вирусного канцерогенеза послужили основой для дополнения этого определения 4-м пунктом:
• истинно онкогенными вирусами могут считаться только те вирусы, в геноме которых содержатся нуклеотидные последовательности, способные функционировать как вирусные онкогены.

Очевидно, что применение даже современного варианта этой дефиниции в отношении вируса гепатита В позволяет признать его онкогенным, поскольку он частично отвечает 2 из 4 ее пунктов. Достаточно серьезен 2-й вопрос: какими именно молекулярными механизмами опосредуется гепатоканцерогенез, ассоциированный с вирусом гепатита В? Это побуждает, в первую очередь, кратко остановиться на известных сегодня молекулярных механизмах вирусного канцерогенеза вообще, а затем дать ряд пояснений по поводу возможной роли каждого из них, когда канцерогенез инициируется упомянутыми выше вирусами


Оцените статью: (9 голосов)
4 5 9
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Вакцинопрофилактика гепатита В как способ профилактики гепатоцнллюлярного рака печени
Молекулярные механизмы вирусного гепатоканцерогенеза





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти