Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Молекулярные механизмы вирусного гепатоканцерогенеза

Молекулярные механизмы вирусного гепатоканцерогенеза
Согласно современным представлениям, основанным на молекулярно-генетической концепции канцерогенеза, начало опухолевого роста знаменуется нарушением регуляции клеточного деления, в результате появления в геноме клетки гиперактивных онкогенов. Функционирование последних приводит, с одной стороны, к генетически детерминированному изменению режима пролиферации в виде сокращения продолжительности клеточного цикла, а с другой стороны — к изменению нормальной чувствительности клеток к действию регулирующих ее деление внеклеточных факторов (цитокины, факторы роста и гормоны).

В основе вирусного канцерогенеза лежит способность онкогенных вирусов встраивать в клеточный геном участки своего генома (или его ДНК-копии). Они могут быть либо вирусными онкогенами, либо молекулярными промоторами, активирующими клеточные протоонкогены, превращая их в функционирующие онкогены, и/или подавляющими активность генов-супрессоров (антионкогенов), угнетающих активность протоонкогенов (и, соответственно, клеточной пролиферации).


Очевидно, что такая способность вирусов может реализоваться, только если в процессе развития инфекции вирусный геном интегрируется в клеточный.

В настоящее время ясно, что возникновение гепатоцеллюлярного рака печени связано не с вирусом гепатита В как таковым, а с персистентной гепатитной В-инфекцией. При этом ключевым событием, создающим основу для запуска процесса канцерогенеза, по-прежнему считают интеграцию генома вируса в геном инфицированного гепатоцита, хотя роль этого процесса до конца не раскрыта. К концу 1980-х гг. сложилось мнение о том, что в основе инициации гепатоканцерогенеза лежит проявление мутагенных свойств вируса гепатита В, реализуемых при встраивании фрагментов его генома в геном клетки. Основой для такого вывода стало выявление в инфицированных клетках различных цитогенетических нарушений (делеций и транслокаций в хромосомах гепатоцитов), а также множественных реаранжировок в их геноме. Кроме того, было показано наличие высокой корреляции между хроническим носительством HBsAg у родителей и частотой возникновения у их детей эмбриональных опухолей — нейробластом и нефробластом (опухолей Вильмса).

Интеграты вирусной ДНК регулярно (примерно в 85% случаев) выявляют в различных локусах нескольких разных пар хромосом, а в соседних с этими интегратами участках клеточной ДНК обнаруживают изменения первичной структуры.


Однако установить какую-либо закономерность в расположении инсерционных интегратов вируса гепатита В в клеточной ДНК и, в частности, в непосредственной близости от конкретных клеточных протоонкогенов или геновсупрессоров, пока не удалось. Более того, выявленные хромосомные аберрации в большинстве случаев не соответствуют участкам встраивания вирусной ДНК. С другой стороны, не удалось выявить и существенную разницу в частоте интеграции тех или иных участков генома вируса гепатита В.

Известное исключение могут составить лишь отдельные интеграты, обнаружившие некий тропизм к определенным участкам клеточного генома. Один из них, идентифицированный более 20 лет назад в хромосоме 11, сопряжен с делецией соседнего ее участка и примыкает к антионкогену. Утрата этого анти-онкогена ассоциируется с синдромом Бэквита-Уидмена, связанным с системной органомегалией, метаболическими нарушениями, раком коры надпочечников, гепатобластомой и нефробластомой (опухолью Вильмса). Другой интеграт, локализующийся в хромосоме 17, сопряжен с частой транслокацией важного гена-супрессора (антионкогена) р53.

Установлено, что кодируемый этим геном белок вовлечен в различные клеточные процессы (прекращение клеточного цикла, апоптоз, дифференцировку клеток, ангиогенез злокачественных опухолей и др.) и его мутация могла бы стать причиной развития гепатоцеллюлярного рака печени.


Однако известно, что ген р53 часто мутирует при многих солидных злокачественных опухолях, что не позволяет признать эти мутации специфичными для гепатоцеллюлярного рака печени.

Интересен также интеграт, часто локализующийся вблизи генов циклинов А, В1 и D, а также гена рецептора ретиноевой кислоты, непосредственно участвующих в регуляции пролиферации клеток в форме переносчиков внутриклеточных сигналов. Однако истинная роль этих и некоторых других локусов в гепатоканцерогенезе пока остается неясной, и изучение ее продолжается.

Высказано мнение, что определенную роль в гепатоканцерогенезе могут играть выявляемые в части случаев мутации гена бета-катенина — одного из внутриклеточных трансмиттеров митогенных сигналов. После таких мутаций расщепление этого вещества нарушается и его длительное присутствие воспринимается протоонкогенами (вероятнее всего, с-тус) как стимул к пролиферации. Аналогичная гипотеза связывает гепатоцеллюлярный рак печени с мутацией гена АРС, продукт экспрессии которого также может имитировать митогенно-пролиферативные сигналы.

Все это указывает, что вирусиндуцированные мутации носят чисто случайный характер, и не позволяет считать их основной причиной трансформации гепатоцитов, приводящей к вполне определенному результату — возникновению гепатоцеллюлярного рака печени. Именно поэтому в настоящее время инсерционным мутациям в этом процессе отводят роль лишь дополнительных факторов канцерогенеза. Значение вирусиндуцированных мутаций, скорее всего, ограничивается дестабилизацией генома, на фоне которой повышается вероятность нарушений механизмов регуляции функционирования генома клетки.

Высказано и частично экспериментально подтверждено в опытах на трансгенных мышах мнение, что в возникновении гепатоцеллюлярного рака печени определенную роль может играть и мутагенное (генотоксическое) действие структурных белков вируса гепатита В на «онкоответственные» участки клеточной ДНК. И, несмотря на то что основные продукты экспрессии генов вируса способными к прямой трансформации гепатоцитов не считают, ее может опосредовать белок npe-S2. Накопление последнего в клетке способно повреждать клеточную ДНК и активировать экспрессию протоонкогенов c-fos и с-тус и, таким образом, выступать в роли своеобразного проканцерогена: у трансгенных мышей он инициировал воспаление и стимулировал регенеративные процессы, приводящие к опухолевой трансформации гепатоцитов.

Роль такого воспаления косвенно демонстрируется тем, что наличие в клетке HBeAg и HDAg усиливает его. При этом известно, что на фоне длительной персистенции этих маркеров в крови больных риск возникновения гепатоцеллюлярного рака печени заметно возрастает. Вторая, классическая возможность участия вируса гепатита В в канцерогенезе могла бы реализоваться в случае привнесения в геном клетки какого-либо вирусного онкогена в процессе интеграции, однако надежно идентифицировать присутствие в геноме этого вируса ни одного из известных сегодня вирусных онкогенов все еще не удалось.

Итак, оставалось полагать, что канцерогенная активность вируса гепатита В проявляется посредством механизма, названного вставкой промотора, при котором в геном клетки из вирусной ДНК внедряется участок, обладающий молекулярно-промоторной активностью. Действительно, оказалось, что интеграция некоторых фрагментов вирусного генома в клеточный может приводить к повышению экспрессии ряда близлежащих клеточных протоонкогенов (c-ras, с-тус, c-est2 и др.). Поскольку внутригеномная взаиморегуляция активности генов осуществляется пептидными молекулами, в качестве таковых первоначально рассматривали поверхностные s-полипептиды вируса гепатита В.

Однако наиболее интересным в обсуждаемом контексте оказался Х-ген, продукт экспрессии которого — х-белок (или НВх), обладающий мультифункциональной активностью. Причастность Х-гена к этиологии гепатоцеллюлярного рака печени косвенно подтверждается тем, что в естественных условиях он возникает лишь у человека, сурков и сусликов, но не у птиц (пекинских уток и цапель), гепаднавирусы которых в своем геноме Х-ген не содержат. В настоящее время его рассматривают в качестве одного из ключевых факторов гепатоканцерогенеза, ассоциированного с вирусом гепатита В и гепаднавирусами сурков и сусликов.

НВх in vitro канцерогенной активностью не обладает, но способен проявлять туморогенный эффект на бестимусных мышах. Установлено, что НВх функционирует как трансактиватор транскрипции, наподобие faf-гена ретровирусов, и способен модулировать активность ряда клеточных промоторов и энхансеров, в том числе контролирующих экспрессию протоонкогенов.

Он может функционировать и как cis-активизирующий элемент, плеотропное действие которого может приводить:
• к активизации пролиферации;
• активации апоптоза (и в том числе путем угнетения гена-супрессора р53);
• изменению структуры и функции ДНК клетки.

Кроме того, обладая способностью ингибировать активность протеаз, он теоретически может влиять и на процессы внутриклеточной передачи регуляторных стимулов. Регулируя функцию протеасом, НВх контролирует процесс деградации клеточных белков, среди продуктов которых могут быть и онкобелки.

НВх способен взаимодействовать с другими транскрипционными факторами, а также активировать тирозинкиназы семейства Src и участвующие во внутриклеточной передаче сигналов по Ras-Raf-пути митогенактивируемые протеинкиназы. НВх связывается с С-концом и подавляет ряд функций антионкогена р53, который, как считают, имеет неспосредственное отношение к обеспечению генетически обусловленной резистентности к злокачественным опу[олям и в том числе к гепатоцеллюлярноve ракe печени.

НВх влияет на режимы апоптоза гепатоцитов. Несмотря на противоречивость данных по этому вопросу, показано, что НВх, ингибируя каспазу 3 (общий эффектор апоптоза), может предотвращать апоптоз и иммортализировать гепатоциты. В последнее время получены данные о способности взаимодействия НВх и других белков вируса гепатита В с элементами разных ферментных систем внутриклеточной передачи митогенных сигналов. НВх, модулируя внутриклеточное содержание кальция и воздействуя на трансмембранный потенциал митохондрий, способен вызывать нарушения функций систем внутриклеточной передачи митогенных импульсов.

К этому следует добавить, что большой интерес представляют данные о характере влияния гепатитной В-инфекции на различные компоненты системы адгезивных молекул цитоскелета, непосредственно участвующих в межклеточных взаимодействиях и авторегулировании клеточно-тканевого гомеостаза, а также о роли мутантных вариантов вируса гепатита В в возникновении гепатоцеллюлярного рака печени. Разработка и внедрение современных методов секвенирования позволяют обнаружить мутантные формы вируса. Обнаружены мутации всех генов вируса. Этот факт определил задачу по выявлению мутантных форм вируса гепатита В, ответственных за возникновение гепатоцеллюлярного рака печени. В настоящее время происходит накопление фактических данных о мутантах вируса, обнаруженных у больных раком печени.

Результаты метаанализа более 40 опубликованных ранее исследований, посвя-щенных обнаружению мутантов вируса гепатита В у больных гепатоцеллюлярным раком печени, представлены в работе Ш. Лью, опубликованной в журнале Национального института рака США в 2009 г. Результаты секвенирования ДНК вируса гепатита В в общей сложности 11 582 изолятов вируса, из которых 2801 был получен от больных гепатоцеллюлярным раком печени, позволили сделать следующий вывод. Мутации, обнаруженные в Pre-S-зонв ДНК вируса гепатита В (С1653Т, T1753V и A1762T/G1764A), возможно, связаны с повышенным риском возникновения рака печени. Вместе с тем необходимо отметить, что анализ данных литературы не позволяет однозначно ответить на вопрос о существовании связи между наличием мутаций в ДНК вируса гепатита В и канцерогенезом.

При изучении патогенеза гепатоцеллюлярного рака печени, ассоциированного с вирусом гепатита В, все больше внимания уделяют значению иммунообусловленного хронического воспалительного повреждения гепатоцитов, которое рассмотрено ниже. Итак, к настоящему времени уже идентифицировано несколько путей, посредством которых вирусы гепатита В могут функционировать в качестве ведущего или, по меньшей мере, одного из важных причинных факторов развития гепатоцеллюлярного рака печени. При этом, однако, остается неясным, какие из перечисленных возможностей реализации онкогенных потенций этих вирусов основные, а какие — второстепенные.

И, наконец, приходится признать, что ряд выявленных фактов и закономерностей не находит удовлетворительного объяснения с позиций классической молекулярно-генетической концепции канцерогенеза.
• Известно, что около 20% всех случаев возникновения гепатоцеллюлярного рака печени прямой связи с гепатитной В-инфекцией не имеет и обусловлено другими причинами, причем в абсолютном большинстве случаев появлению гепатоцеллюлярного рака печени предшествует цирротическое изменение печеночной ткани. Это позволяет сделать вывод, что в патогенезе этой злокачественной опухоли важную роль могут играть все факторы, способные вызывать повреждение гепатоцитов, эволюционирующее в цирроз печени. Поскольку основными причинами развития цирроза печени считают альтерацию (некроз) гепатоцитов, реактивное воспаление и репаративную пролиферацию и фибриллогенез, следует признать, что в патогенезе гепатоцеллюлярного рака печени важную роль играют именно упомянутые процессы.
• Как известно, развитию гепатоцеллюлярного рака печени предшествует длительная персистенция гепатитной В-инфекции (до нескольких десятилетий). При носительстве вируса гепатита В с раннего детского возраста риск развития гепатоцеллюлярного рака печени значительно больше, чем при гепатитной В-инфекции у взрослых. При этом риск возникновения этой злокачественной опухоли у лиц с хроническим гепатитом В значительно выше, чем у бессимптомных вирусоносителей. Иначе говоря, риск развития гепатоцеллюлярного рака печени увеличивается по мере прогрессирования хронического гепатита, что связано с нарастающей длительностью персистенции вирусов в печени, а также стойкостью или рецидивами некротическивоспалительнго процесса в печени и интенсивностью формирования в ней цирроза.
• На модели трансгенных мышей было показано, что вирионы вируса гепатита В сами по себе цитодеструктивными свойствами не обладают и неспособны вызывать развитие гепатоцеллюлярного рака печени. Развитие хронического гепатита, а в дальнейшем и гепатоцеллюлярный рак печени происходит только при наличии у этих мышей специфического иммунного ответа против вирусспецифических белков. При этом оказалось, что интеграция генома вируса в ДНК клетки не является условием, облигатно необходимым для возникновения гепатоцеллюлярного рака печени у таких мышей. В настоящее время можно считать доказанным, что иммунообусловленное хроническивоспалительное повреждение гепатоцитов, приводящее в итоге к развитию цирроза печени, способно резко повысить риск возникновения гепатоцеллюлярного рака печени даже без участия трансактивирующих вирусспецифических факторов.

Очевидно, что вирусные гепатотропные инфекции не могут быть признаны единственным фактором возникновения этой злокачественной опухоли. В то же время, являясь одним из факторов гепатоканцерогенеза, они, тем не менее, в большинстве случаев выступают в качестве важнейшего инициирующего фактора этого процесса.

В основе упомянутого иммунообусловленного повреждения гепатоцитов в большинстве случаев (не менее 80%) лежат процессы, непосредственно связанные с гепатитной В-инфекцией. Кроме того, не отрицая исключительно важную роль в гепатоканцерогенезе длительного процесса повреждения гепатоцитов и формирующегося на его основе цирроза печени, опираясь на многочисленные данные литературы, можно полагать, что при сочетании такого повреждения и вирусных инфекций (а возможно, и еще не идентифицированных молекулярных факторов) риск малигнизации гепатоцитов многократно возрастает.

Исходя из изложенного, нетрудно понять, почему сейчас роль вирусов гепатитов в возникновении гепатоцеллюлярного рака печени все еще остается предметом дискуссии. В то же время, трактуя значение цирроза печени в патогенезе гепатоцеллюлярного рака печени, следует учитывать, что если ВГС-индуцированный гепатоцеллюлярный рак печени почти всегда развивается на фоне цирроза, то при гепатоцеллюлярном раке печени, индуцированном вирусом гепатита В, у 20-50% больных цирроза нет (не только предшествовавшего, но и сопутствующего).

Однозначная оценка роли вирусов в этиопатогенезе гепатоцеллюлярного рака печени и ее соотношение с другими обстоятельствами, отражающими особенности различных морфофункциональных процессов в печени, сложны. Это объясняется, в частности, присущей гепатоцеллюлярному раку печени фенотипической гетерогенностью, косвенно указывающей на гетерогенность генетическую. В формировании последней участвуют несколько генов, вовлекаемых в гепатоканцерогенез с различной частотой и в различных сочетаниях. При этом не исключено, что активация разных генов может происходить под воздействием различных факторов — как вирусных, так и невирусных.

Важное место в вирусассоциированном развитии гепатоцеллюлярного рака печени отводят комплексу процессов эпигенетической природы, обусловленных особенностями повреждений гепатоцитов, вызванных вирусами, и компенсаторно-регенеративных реакций, развивающихся в ответ на эти повреждения и в итоге приводящих к нарушению регуляции клеточно-тканевого гомеостаза. Поскольку важнейшие свойства вирусов гепатита В, предопределяющие их непосредственное участие в гепатоканцерогенезе, уже рассмотрены, лишь кратко охарактеризуем процессы эпигенетической природы, вносящие свой немалый вклад в развитие гепатоцеллюлярного рака печени при гепатитной В-инфекции.

Объяснение природы гепатоканцерогенеза, как и канцерогенеза вообще, существенно упрощается, если трактовать его с позиций «синтетической» концепции, учитывающей не только молекулярно-генетические процессы, но и признающей важную роль в канцерогенезе эпигенетических факторов и, в первую очередь, значение нарушения механизмов тканевого гомеостаза. В этой концепции гепатоканцерогенеза наряду с изменениями в геноме инфицированных клеток печени важную роль отводят таким эпигенетическим процессам, как некроз гепатоцитов, реактивное воспаление и компенсаторная пролиферация гепатоцитов, приводящая к цирротическому изменению ткани печени.

Кратко охарактеризуем хронологически наиболее ранний вариант этой кон-цепции, разработанный еще в 1982 г. Б. Бламбергом и Т. Лондоном. Опираясь на представления об ассоциированном с вирусами гепатита В и иммунообусловленном повреждении гепатоцитов, данная концепция в достаточной степени учитывает и возможную роль в развитии гепатоцеллюлярного рака печени ряда сторонних факторов и в том числе действующих на эпигенетическом уровне.

Ее авторы исходили из 3 предпосылок:
• хроническая гепатитная В-инфекция может протекать в репликативной или нерепликативной форме:
• популяция гепатоцитов гетерогенна в отношении их пермиссивности к репликации вируса гепатита В;
• повреждение инфицированных гепатоцитов обусловлено цитотоксическим действием клеток иммунной системы, распознающих на них вирусспецифические белки.

Гепатоциты печени плода и новорожденного свою дифференцировку не завершили, о чем свидетельствует образование ими а-фетопротеина. В норме, начиная с 1,5-месячного возраста, они, интенсивно пролиферируя, постепенно замещаются зрелыми гепатоцитами, пермиссивными к репликативной инфекции, при которой они повреждаются. Эти клетки авторы назвали чувствительными (sensitive) к репродукции вируса гепатита В и обозначили как S-клетки.

Исследователи полагали, что малодифференцированные гепатоциты, сохранившие высокий пролиферативный потенциал, резистентны (resistent) или, по крайней мере, малопермиссивны к репликативной гепатитной В-инфекции (R-клетки). Возможно, именно этим и объясняется большая склонность новорожденных и детей раннего возраста к субклиническим формам гепатита В. К совершеннолетию процесс замещения R-клеток S-клетками завершается, и в печени взрослого человека остается лишь незначительное число незрелых клеток.

При инфицировании R-клеток вирус не репродуцируется, а инфекция протекает по интегративному типу — поскольку в этих клетках вирусспецифические белки не синтезируются, они «ускользают» из-под иммунного контроля и продолжают делиться, образуя R- и S-клетки. Совсем по-другому дело обстоит с S-клетками, в которых вирусспецифические белки синтезируются. Эти клетки разрушаются за счет иммунных механизмов, что морфологически выражается гепатоцеллюлярным некрозом. Таким образом, на фоне гепатитной В-инфекции за счет некроза S-клеток в печени происходит относительное накопление R-клеток. С другой стороны, некроз S-клеток стимулирует развитие реактивного перифокального воспаления и фиброплазию, сочетание которых приводит к формированию локального (микронодулярного) цирроза печени — ее факультативного предракового состояния.

Затрагивая вопрос о значении хронических гепатитных В-инфекций в качестве фактора, способствующего возникновению гепатоцеллюлярного рака печени, следует подчеркнуть, что, помимо описанных выше эффектов, наиболее значимыми в данном контексте являются иммунные нарушения, напрямую или опосредованно ассоциированные с этими инфекциями. Подводя итоги, можно заключить, что процесс вирусассоциированного гепатоканцерогенеза, скорее всего, инициируется и поддерживается комплексным воздействием на печень факторов, как связанных (напрямую или косвенно) с персистентными гепатотропными инфекциями, так и обусловленных некоторыми особенностями организма и действием внешней среды.


Оцените статью: (10 голосов)
3.6 5 10
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Вакцинопрофилактика гепатита В как способ профилактики гепатоцнллюлярного рака печени
Вакцинопрофилактика гепатокарциномы у человека





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти