Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Иммунопрофилактика папилломы

Иммунопрофилактика папилломы
В настоящее время одно из наиболее перспективных направлений в борьбе с папилломавирусной инфекцией — разработка вакцин против вируса папилломы человека. Как с медицинской, так и с экономической точки зрения наиболее значимой проблемой, обусловленной вирусом папилломы человека, является рак шейки матки. По данным эпидемиологических исследований, важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки служит инфицирование женщин вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска с последующей его персистенцией. В 99,7% биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру, были выявлены различные онкогенные типы вируса папилломы человека. К наиболее распространенным относятся вирус папилломы человека типов 16 и 18. Они индуцируют развитие до 70,7% случаев рака шейки матки, а онкогенные типы вируса 16,18, 31, 33 и 45 — до 80,3%. Вирус папилломы человека 16, 18, 45 и 31 обусловливают более 90% случаев аденокарциномы — наиболее труднодиагностируемого рака шейки матки, поражающего главным образом молодых женщин и в большинстве случаев имеющего неблагоприятные прогнозы.

За последние 20 лет был достигнут значительный прогресс в разработке и применении ВПЧ-вакцин.


Иногда ВПЧ-вакцины делят на 2 группы: профилактические и терапевтические. Профилактические вакцины предназначены для первичной профилактики — предотвращения первичного инфицирования вирусом папилломы человека при встрече с инфекцией. Профилактические вакцины особенно перспективны для применения у детей (прежде всего, подросткового возраста). Назначение терапевтических вакцин (вторичная профилактика) предотвращает прогрессирование ВПЧ-инфекции. Одна из целей терапевтических вакцин — активирование цитотоксического ответа Т-лимфоцитов. Используемый сегодня подход к разработке новых вакцин против папиллома-вирусной инфекции основан на применении в качестве профилактических вакцинных препаратов так называемых вирусоподобных частиц. Эти частицы формируются при экспресии гена, кодирующего основной белок вириона L1, или его коэкспрессии с геном L2 в про- или эукариотической системе. В данных системах происходит самосборка частиц, сходных с интактными вирионами. VLP-частицы вирусной ДНК не содержат и являются неинфекционными и неонкогенными.

Другое актуальное стратегическое направление — лечение ВПЧ-инфицированных лиц.


В основе его лежит антигенспецифическая иммунотерапия, основанная на запуске Т-клеточного ответа, то есть индукции антигенспецифических хелпер- ных (CD4+) и цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов. Специфические Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты направлены на элиминацию зараженных клеток, экспрессирующих на поверхности онкобелки Е6 или Е7. Доказательством работоспособности клеточного иммунитета служит факт сочетания регрессии бородавок с инфильтрацией лимфоцитами и появлением специфических Т-хелперов. Таким образом, в качестве основы терапевтических вакцин чаще всего рассматривают рекомбинантные белки Е6 и Е7 или синтетические пептиды, имитирующие структуру их Т-клеточных эпитопов. Преимущество пептидных вакцин состоит и в том, что они не имеют постороннего антигенного фона, низкоаллергенны, доступны для массового производства и к ним применимы стандартные требования, принятые для лекарственных средств. В то же время существенное препятствие массового использования таких вакцин — их низкая иммуногенность, поэтому их применение невозможно без адъювантов и эффективных способов презентации пептида.


Принципиальная возможность создания терапевтической вакцины была показана на клеточном уровне, в доклинических животных моделях и даже в клинических тестах. Однако наблюдаемые иммунологические и клинические результаты пока имеют переменный характер и не дают гарантии полного удаления инфекции. Тем не менее исследования в этой области находятся в активной фазе, на различном уровне проходят испытания препараты на основе рекомбинантных белков, химерных конструкций, синтетических пептидов, в том числе их сочетаний с различными иммуномодуляторами.

Так, в настоящее время проводятся исследования по разработке комбинированной вакцины, предназначенной для профилактики и лечения ВПЧ-инфекции серотипов 16, 18 и 31. Ее базовые компоненты — рекомбинантные белки L1 указанных типов и синтетические пептиды из поверхностного белка L1 и онкогенного белка Е7, а также иммуномодуляторы, используемые для усиления клеточного иммунного ответа на пептиды. Данный комбинированный подход позволяет активировать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Полученные исследователями данные продемонстрировали способность данной вакцины индуцировать образование вирусспецифических антител и активировать специфическую активность цитотоксических Т-лимфоцитов, что свидетельствует о перспективности данного подхода.

Новое направление в разработке вакцин против вируса папилломы человека — создание ДНК-вакцин. Способ ДНК-вакцинации основан на введении в организм «голой» ДНК, не способной к репликации, которая содержит целевой ген и необходимые для его экспрессии регуляторные элементы. Такая ДНК может длительное время персистировать внутри клетки, не встраиваясь в геном, но поддерживая синтез кодируемых ею белков в течение недель и месяцев. В отличие от традиционных вакцин, ДНК-вакцины характеризуются стабильностью, дешевизной и относительно высокой эффективностью. В ДНК-вакцинах против вируса папилломы человека в качестве целевого гена используют гены Е6, Е7 либо определенные их эпитопы. При ДНК-вакцинации используют внутримышечный, подкожный и внутрикожный способы введения. После введения ДНК-конструкции происходят захват ДНК антигенпрезентирующими клетками и экспресия антигена на их поверхности. В состав ДНК-конструкции можно вводить различные комбинации генов и регуляторных элементов, что позволяет повышать эффективность ДНК-вакцинации.

В июне 2006 г. FDA приняло решение одобрить применение новой 4-валентной вакцины против вируса папилломы человека типов 6,11,16 и 18 у девочек и женщин в возрасте 9-26 лет. Эта первая 4-валентная профилактическая вакцина против вируса папилломы человека была создана фармацевтической компанией. Разработка этой вакцины началась еще в начале 1990-х гг. Эксперименты завершились клиническими испытаниями, в которых участвовали более 23 000 женщин. Вакцина направлена против 4 типов папилломавируса, которые имеют наибольшее клиническое значение. В конце июня 2006 г. Консультативный комитет по иммунизации и аноректальной зоны. Более половины сексуально активных мужчин в США инфицированы вирусом папилломы человека в какой-либо период жизни.

Противопоказания:
• Повышенная чувствительность (гиперчувствительность) к активным компонентам и наполнителям вакцины.
• Нарушения свертываемости крови вследствие гемофилии, тромбоцитопении или на фоне приема антикоагулянтов являются относительным противопока-занием к внутримышечному введению вакцины, если только потенциальные преимущества вакцинации не превышают в значительной мере сопряженные с ней риски. Если выбор сделан в пользу вакцинации, необходимо принять меры по снижению риска образования постинъекционной гематомы.
• Беременность. Специально спланированных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводили. Потенциальное воздействие вакцины на репродуктивную функцию женщины и на плод у беременных не изучали. Данные, свидетельствующие, что введение вакцины против вируса папилломы человека оказывает нежелательное воздействие на фертильность, беременность или плод, отсутствуют.
• Как и для всех других вакцин, противопоказания к введению последующих доз — сильные реакции (подъем температуры тела выше 40 °С, отек, гиперемия в месте инъекции диаметром 8 см и более) или анафилактические реакции на первую дозу вакцины.
• К временным противопоказаниям относят острые заболевания и обострения хронических заболеваний. В этих случаях вакцинацию откладывают до исчезновения острых симптомов (выздоровления или ремиссии).

Возможные поствакцинальные реакции и осложнения. Местные реакции выражаются в покраснении, припухлости, болезненности и зуде в месте введения. Продолжительность реакций не превышает 5 сут, и они не требуют назначения медикаментозной терапии. Наиболее характерные общие реакции: головная боль, кратковременное повышение температуры тела. Отмечены отдельные случаи гастроэнтерита и воспаления органов малого таза. Учитывая теоретическую возможность развития аллергических реакций немедленного типа у особо чувствительных лиц, необходимо проводить медицинское наблюдение за привитыми в течение 30 мин. Как и при любой инъекции, всегда нужно иметь наготове соответствующие лекарственные средства на случай развития редкой анафилактической реакции на введение вакцины.

В рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании II фазы четырехвалентной вакцины 552 женщины были случайно распределены по группам вакцинируемых и плацебо. Вакцину или плацебо получали по схеме 0, 2, 6 мес. Из 551 женщины, получившей 1 или более инъекций вакцины, и 516 пациенток, включенных в 30-месячный период последующего наблюдения, выявили 3 случая вируса папилломы человека 16, 18 CIN1/3 в популяции плацебо и ни одного в группе вакцинируемых. В группу последующего наблюдения в течение 2 лет входила 241 женщина. К 5-му году в группе плацебо было 3 накопленных случая CIN1/3, обусловленных вирусом папилломы человека 16, 18; ни одного такого случая в группе вакцинированных выявлено не было. Длительность защиты, по результатам проведенных исследований, в настоящее время приближается к 9 годам;

Опубликованы данные по моновалентной вакцине (математическое моделирование).
• Длительное персистирование антител к вирусу папилломы человека 16 моделируется в рамках 2 раз-личных математических методов, при этом модели основываются на действительных уровнях антител в течение 2 лет после введения 40 мкг вируса папилломы человека 16 (моновалентная вакцина Merck). 
• Используя модифицированную модель, опирающуюся на концепцию длительной иммунной памяти, удалось показать, что уровень антител к вируса папилломы человеку 16 остается выше, чем при естественной инфекции, в течение 30 лет.
• В традиционной модели антитела к вируса папилломы человеку 16 снижаются ниже уровня, характерного для естественной инфекции, в течение менее 20 лет, однако полученные свидетельства наличия иммунологической памяти позволяют рассчитывать на длительность защиты пожизненно.
• Длительное персистирование антител к вирусу папилломы человека 18 предсказано в математической модели, используя 2 различные модели, можно предсказать, что уровень антител к вирусу папилломы человека 18 остается выше такового при естественной инфекции дольше 10 лет после вакцинации.
• Реальная продолжительность защиты может быть установлена в длительных исследованиях.

Эти данные были получены в клиническом исследовании Future II, протокол 015, так называемой Программы Северного регистра. Жительницы Скандинавских стран, включенные в исследование Future II, представляют сигнальную популяцию — они были вакцинированы за 4 года до первого введения вакцины в условиях ее постлицензионного использования. По истечении 60 мес были получены и опубликованы первые данные. Индикаторы продолжительности защиты — иммунная память, эпидемиологические данные и данные по эффективности. Один лишь уровень антител не указывает на наличие длительной защиты. Иммунная память является доказательством сохранения устойчивости к антигену и проявляется тем, что при последующем воздействии антигена более высокий уровень антител достигается быстрее, чем при первоначальном его действии. Лицам, получившим вакцину при включении в исследование, вводили антиген (еще одну дозу вакцины) через 60 мес. Были получены данные наличия анамнестического ответа на введение антигена. Анти-ВПЧ-ответ был одинаков через 5 лет наблюдения для типов 6,11 и 18 при анализе тех же подгрупп.

В организованном таким же образом исследовании у 1781 мальчика и девочки в возрасте 9-15 лет получена сероконверсия в 99,5% случаев для всех 4 типов вируса при сохранении безопасности применения и низкой реактогенности. Кроме этого получены результаты по перекрестной защите против рака и предраковых заболеваний шейки матки, вызываемых еще 10 онкогенными типами вируса папилломы человека: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. 

Опыт применения вакцины во всем мире превысил 50 000 000 доз, в том числе более 60 000 вакцинаций уже выполнено в РФ. Эффективность этой вакцины подтверждена крупными международными исследованиями с участием российских центров и приближается к 100% в отношении вызываемых вирусом папилломы человека типов 6, 11, 16 и 18 заболеваний шейки матки и генитальных кондилом, или 80-90% в отношении всей ВПЧ-ассоциированной патологии женской репродуктивной системы. Учитывая актуальность проблемы, 10 октября 2007 г. во время встречи Д.А. Медведева с сотрудниками Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии идея вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции получила положительную оценку. Было рекомендовано начать проект в качестве пилотного на территории ряда регионов России, после чего решить вопрос о включении вакцины против вируса папилломы человека в основной Календарь прививок.

В РФ в 2008 г. стартовали несколько региональных программ вакцинации:
• Ханты-Мансийский автономный округ — 6000 доз для девочек 13-14 лет:
• Московская область — 20 550 доз для девочек 12-13 лет;
• Москва — 11 800 доз для девочек 12-13 лет;
• Тверская область — 567 доз для девочек 13 лет из детских домов;
• Самарская область — 1600 доз для девочек 12-13 лет.

Региональные программы вакцинации будут инициированы еще в нескольких регионах РФ — Санкт-Петербурге, Татарстане, Пермском крае, Омской, Свердловской, Новосибирской, Калужской областях и на некоторых других территориях. Методологически оценка иммуногенности вакцин для профилактики вируса папилломы человека, то есть определение уровней сероконверсии и средних геометрических титров антител, представляется чрезвычайно важным элементом в оценке свойств препарата в условиях, когда отсутствует четкий серологический коррелят протекции. Длительно персистирующие уровни поствакцинальных антител — определенная гарантия от необходимости ревакцинации. В соответствии с современными представлениями, нейтрализующие антитела, вероятно, являются главным протективным фактором в предотвращении инфицирования, а также формирования персистирующей инфекции и предраковых поражений.

ВОЗ в настоящее время работает над созданием стандартизованной методики определения антител к вирусу папилломы человека при естественной инфекции и в поствакцинальном периоде. Кроме того, используют определение уровней специфических В-лимфоцитов памяти к вирусу папилломы человека 16 и вирусу папилломы человека 18 у привитых.


Оцените статью: (11 голосов)
4.09 5 11
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Папилломавирусная инфекция и возможности ее специфической профилактики





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти