Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Терапевтические вакцины из условно патогенных микроорганизмов

Терапевтические вакцины из условно патогенных микроорганизмов
Еще в 1908-1910 гг. английский ученый Алмрот Райт впервые применил препараты золотистого стафилококка, полученные от больных стафилококковой инфекцией, для лечения пиодермии. В 1930-е гг. вакцины из условно патогенных микроорганизмов использовали преимущественно в кожно-венерологической практике, причем результаты такой терапии были неоднозначными в силу нестандартности изготавливаемых разными авторами аутовакцин. С наступлением эры антибиотиков интерес к этому виду лечения угас. Однако широкое применение антибиотиков вызвало появление антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и последующее нарастание этого феномена, что привело к значительному снижению эффекта терапии. Постепенно изменилась и сама структура бактериальных инфекций: наряду со стафилококком и другими этиологически значимыми микроорганизмами существенную роль стала играть грамотрицательная микрофлора.

В 1968-1977 впервые подняли проблему роли микрофлоры дыхательных путей в этиологии некоторых аллергических заболеваний и перспективах гипосенсибилизирующего лечения препаратами, полученными из этих микроорганизмов.


Теоретической предпосылкой такой терапии в тот период времени считалось наличие общих антигенных детерминант в тканях бронхолегочного аппарата человека и бактерий-сенсибилизаторов, входящих в состав бронхиальной флоры (S. aureus, Neisseria perflava, Klebsiella pneumoniae и др.).

Современные представления о роли бактериальных антигенов в лечении аллергических заболеваний основаны на признании ведущей роли иммунных механизмов в патогенезе атопии. Установлена важная роль нарушений в системе врожденного иммунитета, приводящих к формированию IgE-опосредованных аллергических реакций. Характерная особенность такого генотипа — поляризация иммунного ответа по Th2-Tnny, что сопровождается снижением содержания Thl-лимфоцитов, уменьшением образования интерферонов и, соответственно, ослаблением их ингибирующего действия на синтез IgE. Целенаправленное управление этими процессами возможно не только путем аллергенспецифической иммунотерапии, но и за счет применения лекарственных средств, активирующих систему врожденного иммунитета, в том числе корректирующих дисбаланс в системе Тh-/Тh2-лимфоцитов.

С конца 1960-х гг.


была начата разработка бактериальных препаратов, предназначенных для иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний, вызываемых условно патогенными микроорганизмами. При конструировании препаратов авторы исходили из целесообразности использования в их составе штаммов микроорганизмов, наиболее часто вызывающих ту или иную патологию. Для иммунотерапии хронических воспалительных заболеваний органов дыхания были разработаны такие препараты, как M.R.V., Spremunan, IRS-19 и другие, содержащие либо целые клетки, либо лизаты условно патогенных микроорганизмов (от 6 до 19 компонентов). Лекарственные средства в обязательном порядке содержат антигены Heamophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Эти препараты оказались эффективными при лечении воспалительных заболеваний органов дыхания.

В 1980-е гг. появились новые бактерийные препараты из условно патогенных микроорганизмов. Наибольшее распространение получили поликомпонентные бактериальные коммерческие лекарственные средства для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов дыхания.


В разработке этих препаратов использовали новые технологические подходы, что позволило получить иммуногенные и малотоксичные препараты.

Такие препараты было предложено называть терапевтическими вакцинами. Они, в отличие от других иммуномодуляторов, наряду с активацией системы врожденного иммунитета и программирования пути дифференцировки Т-лимфоцитов по Th1-типу характеризуются способностью формировать адаптивный иммунитет.

Таким образом, принцип конструирования бактериальных терапевтических вакцин основан на использовании микроорганизмов, ассоциированных с вос¬палительной патологией различных органов. При заболеваниях органов дыхания этиологически значимыми возбудителями выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, при заболеваниях мочевыводящей системы — Е. coli, P. mirabilis, S. aureus, P. aeruginosa. Исключение составляет отечественная поликомпонентная вакцина, применение которой показано при заболеваниях воспалительного генеза различной локализации за счет наличия в ее составе антигенов с перекрестной протективной активностью.

ВАКЦИНОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА. Вакцинотерапия часто болеющих детей с бронхолегочной патологией. У часто болеющих детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом (10 детей) и бронхиальной астмой (20 детей) после вакцинотерапии вакциной эпизоды ОРЗ протекали значительно легче.

Длительность ОРЗ уменьшилась в 2-2,2 раза. Необходимость в приеме лекарственных средств у часто болеющих детей с обструктивным бронхитом уменьшилась в 8,2 раза, а у детей с бронхиальной астмой — в 4,5 раза. Снижение частоты ОРЗ сопровождалось уменьшением числа бронхообструкций у детей с бронхиальной астмой. На фоне вакцинотерапии приступы были легкими, купировались в короткие сроки, длительность межприступных периодов увеличивалась, уменьшалась необходимость в госпитализации. В другом исследовании у 40 часто болеющих детей с различными проявлениями аллергии до начала вакцинотерапии частота ОРЗ составила 8 эпизодов в год, а длительность — 16 сут. После проведения вакцинотерапии в течение 12 мес наблюдения частота ОРЗ снизилась в 3 раза, а длительность эпизодов сократилась на 9,2 дня. Кроме того, эти дети не нуждались в назначении антибиотиков.

Иммунотерапия хронического бронхита. Исследование проведено в рамках государственных испытаний в 1990-1993 гг. в отделении хронического бронхита ВНИИ пульмонологии Министерства здравоохранения СССР (Санкт-Петербург) под руководством к.м.н. Н.И. Александровой. В исследовании участвовали 40 пациентов. Из них 20 пациентов получали вакцины и 20 пациентов составили группу сравнения. Все пациенты получали базисное лечение. После вакцинотерапии снижались частота и длительность обострений. В течение года наблюдения у 13 из 20 больных после вакцинотерапии обострений не было, а в контрольной группе — только у 2. До вакцинотерапии у 18 больных регистрировали 3 обострения и более в год, после вакцинотерапии — только у 1 пациента. В контрольной группе, не получавшей вакцину, таких больных было 9. Число дней нетрудоспособности в опытной группе снизилось с 76,0±6,5 до 6,0±2,6, в контрольной — с 62,5±6,3 до 44,5±5,9, т.е. в 7,8 и 1,5 раза соответственно. Эффект лечения вакциной на фоне базисной терапии составил 95%.

Иммунотерапия абсцесса легкого. Исследование проведено в 1983-1985 гг. в отделении хирургии легких ВНИИ пульмонологии Министерства здравоохранения СССР (Санкт-Петербург) под руководством д.м.н. Ю.Н. Левашова. В исследовании участвовали 20 пациентов. У больных с абсцессом легкого и бронхоэктатической болезнью вакцина обеспечивала выраженный терапевтический эффект на фоне базисной терапии, проявляющийся в снижении количества мокроты, изменении характера мокроты, улучшении рентгенологических показателей. Если до вакци¬нотерапии более 100 мл мокроты в сутки выделяли 15 больных, то при выписке из стационара таких больных не было. Гнойный характер мокроты изменился на слизистый, а у 6 из 20 больных она вообще отсутствовала. На рентгенограммах выявляли уменьшение инфильтративных процессов в легких. При выписке у 12 больных инфильтрации не было и у 8 больных она имела мелкоочаговый характер. Эффект вакцинотерапии на фоне базисного лечения составил 75%.

ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИИ. Иммунотерапия бронхиальной астмы. Исследования на контингенте взрослых были последовательно проведены в Институте пульмонологии Министерства здравоохранения РФ с 1988 по 1996 г. доктором мед. наук Г.Л. Осиповой под руководством доктора мед. наук, проф., академика РАМН А.Г. Чучалина. У больных бронхиальной астмой разной степени тяжести положительный эффект составил 69,2-88,8%. При наблюдении за больными в течение как минимум года после вакцинотерапии выявили снижение числа и тяжести течения обострений заболевания, уменьшение приема лекарственных средств, в том числе антибиотиков и глюкокортикоидов. Первое ограниченное испытание проведено на 26 пациентах с бронхиальной астмой. У 15 пациентов заболевание характеризовалось тяжелым течением, у 9 из них эффект вакцинотерапии был хорошим и отличным. Это означало, что у них не менее чем в 2 раза увеличился период ремиссии, снизилась тяжесть обострений и уменьшился объем применяемых лекарственных средств. Терапевтический эффект на фоне базисного лечения составил 69,2%.

В контролируемом исследовании, проведенном в рамках государственных испытаний, в опытной и контрольной группах было по 28 пациентов. Терапевтический эффект вакцинотерапии, проведенной на фоне базисного лечения, составил 82,1%. В группе, получавшей только базисную терапию, положительный эффект зарегистрирован лишь в 10,7% случаев. При назально-пероральном введении вакцины на фоне базисного лечения у 35 пациентов, участвовавших в исследовании, терапевтический эффект был получен в 88,6% случаев. У17 из 35 больных (48,6%) в течение года обострений не было, у 15 (42,9%) — 1-2 обострения, у 3 (8,6%) — 3-4 обострения. Через 2 года после одного курса вакцинации 3-4 обострения возникало у 3 из 23 пациентов (13%), наблюдавшихся в этот срок, тогда как до вакцинотерапии в этой группе у 11 пациентов (47,7%) было более 3 обострений в год (р <0,01). Все исследования показали целесообразность проведения вакцинотерапии больным при бронхиальной астме на фоне базисного лечения независимо от тяжести течения заболевания.

Исследования по оценке терапевтического эффекта у детей со смешанной формой бронхиальной астмы проведены в НИИ педиатрии РАМН под руководством д-ра мед. наук, проф., чл.кор. РАМН И.И. Балаболкина (1993-1995). Из 45 детей, получивших вакцину и наблюдавшихся в течение 12 мес после одного курса вакцинотерапии, у 11 человек (24%) приступов не было и у 9 детей (20%) за этот период было 1-2 приступа. В то же время до вакцинотерапии только у 5 детей (11,1%) было 1-2 приступа в год, у остальных были частые приступы (ежедневно или 1-2 раза в неделю). При наблюдении в течение одного года выявлено, что у этих детей число ОРВИ снизилось в 2,9 раза, а в течение первых 6 мес — в 5,6 раза. Частота приема антибиотиков на одного ребенка в группе детей, получавших вакцинотерапию, снизилась в 2,5 раза.

Иммунотерапия латексной аллергии. Исследования проведены на 12 взрослых пациентах в Институте пульмонологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ в 2002 гг. Клинический эффект вакцинации оценивали после проведения одного курса иммунотерапии. Вакцинотерапия способствовала значительному снижению всех показателей аллергической симптоматики; тяжесть течения заболевания (в баллах) снижалась с 59 (до начала иммунотерапии) до 10 и держалась на этом уровне в течение 3 мес (срок наблюдения).

Иммунотерапия атопического дерматита. Исследования проведены под руководством канд. мед. наук Б.В. Щербаковой в Ставропольском краевом диагностическом центре в 2001-2004 гг. В исследовании участвовали 27 детей. При атопическом дерматите у детей все клинические показатели имели положительную тенденцию, что отразилось на сводном показателе тяжести атопического дерматита — индекс SCORAD снизился с 64,5±1,9 до 19,9±1,34. Важно отметить, что снижение индекса SCORAD происходило постепенно и наименьший показатель был выявлен через 6 мес после одного курса лечения (срок наблюдения). У 100% этих детей до иммунотерапии были частые ОРВИ (3-4 эпизода и чаще), сопровождавшиеся бактериальными осложнениями, требующими введения антибиотиков. После курса вакцинотерапии у детей возникало не более 1-2 эпизодов ОРВИ, которые протекали в легкой форме и не требовали назначения антибиотиков. У всех детей атопический дерматит сопровождался дисбиозом микрофлоры кишечника. После введения вакцины без применения пробиотиков наблюдали нормализацию флоры кишечника [42].

ВАКЦИНЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОЛИЭТИОЛОГИЧНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. В этих же исследованиях in vivo при однократной иммунизации мышей было установлено, что вакцина вызывает образование цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-10, IL-12 и IFNy), усиливает пролиферативную и цитотоксическую активность NK-клеток. Такой механизм действия обеспечивает высокую протективную ее активность, выявленную в опытах in vivo в отношении различных этиологически значимых представителей условно патогенной микрофлоры. Это подтвердилось и в клинических исследованиях при вакцинотерапии пациентов с различной патологией, вызываемой условно патогенной микрофлорой. Активированные вакциной дендритные клетки синтезируют IL-12 — ведущий цитокин, программирующий дифференцировку Т-лимфоцитов по Th1-пути. Это имеет важное значение при лечении пациентов с атопическими заболеваниями, поскольку определяет возможность коррекции имеющегося при этой патологии дисбаланса в системе Тh-/Тh2-лимфоцитов.

Важную роль в реализации защиты от различных патогенов играют и другие цитокины, уровень которых существенно повышается при иммунизации вакциной. К таким цитокинам, в первую очередь, относят интерфероны. Все типы интерферонов в той или иной степени участвуют в формировании первичной противовирусной защиты и последующем развитии адаптивного иммунитета. По-видимому, важную роль в коррекции эффекторных функций иммунной системы играет и IL-6, переключающий синтез изотипа иммуноглобулинов на IgA. Синтез этих цитокинов, как показано в экспериментальных и клинических исследованиях, повышается при иммунизации вакциной, и, соответственно, при проведении вакцинотерапии при различных патологиях выявлено увеличение концентрации IgA в сыворотке и slgA в секретах слизистой оболочки носоглотки. Последнему принадлежит важнейшая роль в реализации мукозального иммунитета.

Анатоксин стафилококковый очищенный. Анатоксин стафилококковый очищенный — компонент комплексного лечения воспалительных заболеваний придатков матки, ассоциированных со стафилококковыми и смешанными инфекциями.

Характеристика препарата. Анатоксин стафилококковый очищенный, созданный и применяемый для лечения стафилококковых инфекций, сочетает выраженную протективную активность с иммуномодулирующим и иммунокорригирующим действием. На этом основании мы сочли возможным отнести это лекарственное средство к классу препаратов — терапевтических вакцин.

Анатоксин стафилококковый очищенный — частично очищенная анаформа а-токсина Staphylococcus aureus, обезвреженная нагреванием и формалином. В экспериментах на мышах установлено, что препарат анатоксин стафилококковый очищенный в дозах, вызывающих формирование противостафилококкового иммунитета, способен восстанавливать (корригировать) вторичные иммунодефициты, индуцированные вирусами разных таксонамических групп: вирусом Коксаки ВЗ (семейство Picomaviridae), вирусом Тахиня (семейство Bunyaviridae), корпускулярной коклюшной вакциной, АКДС-вакциной, а также стрессом гипокинезии и информационным стрессом.

Выявлены некоторые молекулярные и клеточные механизмы действия анатоксины стафилококковые очищенные. И.Б. Семенова и соавт. установили способность анатоксина нормализовать антигенпрезентирующую функцию перитонеальных макрофагов у мышей, модулировать пролиферацию спленоцитов и содержание сывороточных цитокинов и продукцию цитокиновых молекул спленоцитами мышей при стимуляции. Число антителообразующих клеток к гетерологичному антигену — эритроцитам барана — регистрировали на фоне как усиления синтеза цитокинов, так и угнетения или при неизмененной продукции цитокинов. Н.К. Ахматова и соавт. показали, что анатоксин стафилококковый очищенный вызывал созревание дендритных клеток, полученных из крови здоровых доноров и костного мозга лабораторных мышей. При этом наблюдали усиление экспрессии на дендритных клетках маркеров, участвующих в презентации антигена, — молекул главного комплекса гистосовместимости и костимулирующих молекул. Под действием стафилококкового анатоксина усиливалась цитотоксическая активность NK-клеток доноров и мышей по отношению к перевиваемым опухолевым линиям, уменьшалось число метастазов при имплантации мышам карциномы Льюиса.

Клинический эффект. На основании вышеприведенных данных доклинических испытаний было принято решение о включении анатоксина стафилококкового очищенного в комплексную противовоспалительную терапию пациенток, страдающих острыми воспалительными заболеваниями придатков матки смешанной этиологии и протекающих на фоне вторичных иммунодефицитов.

Под руководством Л.В. Антоновой ряд авторов при участии И.Б. Семеновой применили анатоксин стафилококковый очищенный в рамках комплексного противовоспалительного лечения (антибактериальные, общеукрепляющие, детоксикационные, десенсибилизирующие средства в сочетании с физиотерапией) больным с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки. Под наблюдением находились 149 больных в возрасте 17-45 лет. У пациенток и 20 здоровых женщин исследовали иммунологический статус и ассоциированную с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки микрофлору. У 130 больных эти заболевания ассоциировались с бактериальными возбудителями, у 19 — с комбинацией вирусов и хламидий.
Воспалительный процесс ассоциировался с инфицированием условно патогенными микроорганизмами (1-я группа), или с комбинацией Neisseria gonorrhoeae с условно патогенными микроорганизмами (2-я группа), или с сочетанием Chlamidia trachomatis с условно патогенными микроорганизмами (3-я группа). В 4-ю группу вошли пациентки, страдающие острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, ассоциированными с вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, С. trachomatis и их комбинациями. Исходя из полиэтиологичности острых воспалительных заболеваний придатков матки, следует, что подобрать 1 или 2 антибиотика для лечения таких больных невозможно, поэтому ожидалось, что эффективным может оказаться применение иммунотропного препарата.

Были определены 9 параметров иммунного статуса первых 3 групп больных до лечения. На фоне выраженной супрессии Т-клеточного звена иммунитета (уменьшение относительного числа Т-лимфоцитов, угнетение их функции, определяемое в реакции бласттрансформации) наблюдали усиление функции В-клеток (увеличение относительного числа В-клеток, усиление синтеза IgA и IgM). Фагоциторная активность нейтрофилов была снижена в .группах 1 и 2. В группе 3 этот показатель не отличался от данных контроля. В крови больных с заболеваниями хламидийно-вирусной этиологии определяли содержание лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD3, CD4, CD8 и CD19. При анализе субпопуляций лимфоцитов у индивидуальных больных до лечения были получены следующие результаты. При поступлении в стационар выделили 3 подгруппы: 1 — пациентки со сниженными показателями экспрессии CD-маркеров Т- и В-лимфоцитов; 2 — пациентки с повышенными показателями и 3 — пациентки, у которых показатели в пределах нормы. Эти наблюдения сделаны для каждого конкретного параметра и не были одинаковыми у одной и той же больной.

Анатоксин стафилококковый очищенный вводили после стихания острых явлений 1 раз в 3 сут (подкожно) в возрастающих дозах (0,1; 0,3; 0,5; 0,7; 0,9 мл) на фоне продолжающейся комплексной противовоспалительной терапии. Как правило, у большинства пациенток после 3-й инъекции препарата улучшалось общее состояние, после 4-5 инъекций нормализовалась температура тела, исчезали общие и очаговые реакции, воспалительные тубоовариальные образования, инфильтраты значительно уменьшались в размерах, контуры яичников становились четкими, матка подвижной. С выздоровлением выписывались 83% пациенток, у 51 больной впоследствии развилась беременность, частота болевого синдрома уменьшалась с 6,3 до 0,7%. Бесплодие диагностировали у 1,3% леченых женщин против 6,3% до начала терапии.

Иммунологические показатели. После применения анатоксина стафилококкового очищенного на фоне комплексной противовоспалительной терапии наблюдали возвращение иммунологических показателей к норме. Интересные результаты были получены при анализе данных определения субпопуляций лимфоцитов после лечения пациентов 4-й группы. Так, у лиц с нормальным уровнем конкретной субпопуляции лечение анатоксином, как правило, изменений данного показателя не вызывало. В то же время применение анатоксина стафилококкового очищенного и комплексной противовоспалительной терапии сопровождалось исчезновением дефицита СБ4-клеток (у 9 из 13 больных) и СБ8+-клеток (у 5 из 7) с частичной коррекцией числа СБ19+-клеток (у 5 из 12). За пациентками наблюдали в течение 24-48 мес. Обострения заболевания не возникали.

Таким образом, иммунотропный препарат анатоксина стафилококкового очищенного, который можно отнести как к иммуномодуляторам, так и к терапевтическим вакцинам, оказался эффективным при полиэтиологических воспалительных заболеваниях, сопровождаемых вторичными иммунодефицитами


Оцените статью: (14 голосов)
4 5 14
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Безопасность аллергенспецифической иммунотерапии
Вакцины для профилактики и лечения полиэтиологических воспалительных заболеваний
Вакцины для профилактики кори, краснухи, паротита
Клиническая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии
Комбинированные вакцины





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти