Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Иммунная защита от ВИЧ - инфекции

Иммунная защита от ВИЧ - инфекции
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ. Врожденный иммунитет — очень важный компонент иммунной защиты, и его функциональное состояние влияет на развитие инфекции на всех ее этапах. Воздействия, направленные на усиление врожденных иммунных ответов против ВИЧ1-инфекции, особенно активация NK-клеток и внутриклеточного гена, могут быть очень перспективными. С другой стороны, ранее докладывалось, что ВИЧ-1 индуцирует образование лигандов, опосредующих уничтожение CD4 Т-клеток естественными киллерами. Ген кодирует Rfv3, существенно усиливающий нейтрализующую активность антител против лентивирусов. Известно, что растворимый лиганд CD40 способен усилить ВИЧ1-специфический Т-клеточный иммунный ответ.

ВИЧ1-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ. Значения вирусспецифических нейтрализующих антител — ключевой коррелят иммунной защиты для большинства применяемых на сегодняшний день вакцин. Именно поэтому первые исследования были направлены на разработку иммуногенов, представляющих собой разные участки субъединицы Env ВИЧ-1.


Прогресс в изучении структуры и функций Env дал возможность понять, почему анти-ВИЧ1-вакцины не индуцируют образования кросс-нейтрализующих антител. Гликопротеин Env ВИЧ-1 находится на поверхности вирусной частицы и является триммером, содержащим большое число N-гликозилированных аминокислотных остатков. Эти структуры эффективно маскируют консервативные эпитопы, делая их недоступными для распознавания антителами. Высокоиммуногенные вариабельные участки Env, вызывая образование типоспецифических антител, направляют иммунный ответ в сторону от консервативных эпитопов. И, наконец, ключевые консервативные участки, такие как сайты связывания с хемокиновыми корецепторами, являются конформационными и образуются после взаимодействия Env с клеточным рецептором CD4. Показано, что мутации, приводящие к снижению N-гликозилирования, приводят к увеличению количества нейтрализующих антител в организме пациента.

Поверхностный гликопротеин gp120 ВИЧ1 взаимодействует с клеточным рецептором CD4 на поверхности Т-клетки, в результате в молекулах рецепторов происходят конформационные изменения и вирус связывается с хемокиновым рецептором CCR5.


Дальнейшие изменения конформации приводят к запуску слияния вирусной и клеточной мембран и проникновению генетического материала вируса в клетку-мишень. Нейтрализующие антитела связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ-1 до его взаимодействия с CD4 или после этого, но до начала слияния.

Эффективная анти-ВИЧ1-вакцина должна индуцировать образование антител, способных распознавать и оказывать нейтрализующий эффект не только в отношении одного или нескольких вариантов вируса, как, например, в случае полиовакцины, но должна быть эффективной против миллионов вариантов ВИЧ-1, сформировавшихся в ходе глобальной пандемии. В настоящее время не существует иммуногенов, способных вызвать образование нейтрализующих антител с таким широким спектром специфического действия.

Тем не менее при изучении некоторых образцов крови, полученных от ВИЧ-инфицированных, было установлено наличие кросс-нейтрализующих антител, в основном распознающих консервативные участки гликопротеина Env, например, сайт связывания с рецептором CD4.


Моноклональные антитела h12, обладающие кросс-нейтрализующей активностью в отношении широкого спектра вариантов ВИЧ-1, также взаимодействуют с участком связывания с CD4. Эти данные позволяют предположить, что этот участок поверхностного гликопротеина Env ВИЧ-1 наиболее уязвим для действия нейтрализующих антител. Однако сайт связывания с CD4 имеет прерывистую структуру и только частично доступен для антител. Другой консервативный участок Env, так называемый наружный мембранопроксимальный регион (MPER) gp41 ВИЧ-1, является мишенью для моноклональных кросс-нейтрализующих антител 2F5 и 4Е10. Однако проблема состоит в трудности индукции образования антител, специфичных к мембрано¬проксимальному региону. Причинами этого могут быть контроль толерантности и иммунорегуляция, особенное расположение этого эпитопа в липидной мембране, доступность этого участка только в течение короткого периода времени в ходе проникновения вируса в клетку и наконец, одновременное действие указанных выше факторов.

Разработка иммуногенов, способных индуцировать образование активных кросс-нейтрализующих антител, — одна из наиважнейших задач, стоящих на пути создания анти-ВИЧ1-вакцины. Исследования на приматах показали, что введение высоких доз кросс-нейтрализующих моноклональных антител может существенно усилить стерилизующую защиту от заражения, что доказывает потенциальную важность вирусспецифического гуморального иммунитета. Однако до настоящего времени индуцировать образование таких активных кросс-нейтрализующих антител с помощью вакцины не удается. И хотя наблюдается значительный прогресс в изучении структуры и функций Env, до сих пор не создано вакцинного кандидата, который вызывал бы образование в ходе клинических испытаний активных Env-специфичных нейтрализующих антител. Возможно, иммуногенами следующего поколения будут специально сконструированные антигены. Новые вакцинные стратегии будут нацелены на создание биохимически стабильных тримеров Env, экспонирующих на поверхности консервативные нейтрализационные эпитопы, соответствующие специфическим участкам Env, например, сайтам связывания с CD4, мембранопроксимальному региону и структурно-консервативным элементам УЗ-петли. Новые стратегии будут направлены также на разработку методов, обходящих иммунорегуляцию. Перспективным признан путь встраивания (scaffolding) консервативных нейтрализационных эпитопов в другие белки для усиления их иммуногенности.

Важно также знать, сколько должно быть наработано нейтрализующих антител для обеспечения защиты от ВИЧ1-инфекции. Показано, что высокие уровни нейтрализующих антител обладают протективным эффектом. Поскольку для обеспечения нейтрализующего действия нужно достаточно большое количество антител, а вирус в течение нескольких дней уже покидает место проникновения и распространяется по разным органам и тканям, необходимо, чтобы к моменту контакта организма с вирусом эффекторные В-клетки уже циркулировали в кровотоке и продуцировали специфические антитела. Удобным решением этой проблемы может стать введение поддерживающих (усиливающих) доз анти-ВИЧ1-вакцины. Кроме того, нужно исследовать роль ненейтрализующих антител, опосредующих другие эффекторные функции, как, например, антителозависимое клеточное подавление вируса, активация систем комплемента и фагоцитоза.

ВИЧ1 - СПЕЦИФИЧЕСКИЙ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ. Считается, что вирусспецифический Т-клеточный иммунный ответ играет критическую роль в контроле репликации ВИЧ-1 и поэтому его обязательно нужно учитывать при разработке вакцинных стратегий. Ранние исследования показали, что опосредованный CD8h Т-лимфоцитами иммунный ответ развивается в период острой инфекции и совпадает по времени с установлением первоначального контроля над виремией в организме ВИЧ-инфицированного. У так называемых долгоживущих непрогрессоров развивается сильный клеточный иммунный ответ, кроме того, выявлена корреляция между специфическими аллелями HLA и широтой Gag-специфического Т-клеточного иммунного ответа и способностью организма контролировать репликацию ВИЧ-1. Эти данные указывают на потенциальную важность клеточного иммунного ответа в процессах иммунного контроля репликации ВИЧ-1. Подтверждением этому суждению могут служить данные эксперимента, в котором наблюдалось резкое снижение иммунного контроля над репликацией вируса иммунодефицита обезьян (SIV) у макак резусов при снижении числа CD8+ Т-лимфоцитов. На качество Т-клеточных иммунных ответов, направленных против ВИЧ-инфекции, могут влиять многие факторы. Так, показана важность полифункциональности цитотоксических Т-лимфоцитов, обусловленная уровнем секреции цитокинов и хемокинов, в контроле над продукцией вируса.

Большую роль в формировании ВИЧ1-специфического Т-клеточного иммунного ответа могут играть авидность цитотоксических Т-лимфоцитов (от нее зависит количество вирусного белка, который должен быть представлен на поверхности клетки для того, чтобы она была атакована и лизирована); число эпитопов, которые могут быть распознаны CD8+ Т-лимфоцитами (диктует необходимость исследования консенсусных и мозаичных последовательностей Т-эпитопов); присутствие полифункциональных CD8+ Т-клеток в слизистой оболочке прямой кишки; сохранность Тh17-клеток; персистенция как CD4+, так и CD8+ Т-клеток памяти.

Ограничение вирусспецифического Т-лимфоцитарного ответа — способность вируса накапливать мутации в Т-лимфоцитарных эпитопах, что позволяет ему ускользать от действия иммунитета. Именно поэтому, возможно, широта эпитопспецифических Т-лимфоцитарных ответов будет решающим фактором для выбора вакцинного кандидата (не только для усиления возможности иммунитета преодолевать разнообразие ВИЧ-1, но также для минимизации возможного ускользания вируса от распознавания Т-лимфоцитами). С другой стороны, широта вызванных вакциной клеточных иммунных ответов может быть лимитирована ограничениями иммунодоминантности и свойственной CD8+Т-лимфоцитам тенденции распознавать ограниченный набор эпитопов.

Недавно с помощью многофакторной жидкостной цитометрии в различных популяциях эффекторных Т-лимфоцитов и клеток памяти были выявлены новые особенности клеточных иммунных ответов, прояснившие разнообразие действий вирусспецифических Т-лимфоцитов при секреции цитокинов, дегрануляции, пролиферации и выполнении других эффекторных функций. Возможно, функциональность Т-лимфоцитов может быть гораздо более подходящим критерием для оценки индуцированного вакциной иммунного ответа, чем секреция IFNy, используемая в тесте ELISPOT. Так, полифункциональные Т-лимфоциты были выявлены у долгоживущих непрогрессоров, у реципиентов эффективных вакцин, таких как вакцина против оспы, и в некоторых доклинических испытаниях. Эти данные позволяют считать, что такие факторы, как широта и качество Т-лимфоцитарных иммунных ответов, могут быть критическим дополнением при оценке их силы ответов.

Возможно, главным ограничением для индуцированного вакциной клеточного иммунного ответа является его неспособность защитить организм от заражения ВИЧ-1. В результате вызванные вакциной Т-лимфоцитарные ответы, вероятно, не смогут предотвратить долго существующие инфекции, потому что вирус быстро формирует латентные резервуары инфекции. Более того, остается непонятным, будут ли способны индуцированные вакциной Т-лимфоциты действовать достаточно быстро, потому что многие важные иммунопатологические события происходят в течение нескольких дней после заражения ВИЧ-1. Вирус преимущественно инфицирует CD4+ Т-лимфоциты и быстро, в течение первых 4-10 сут инфекции, уничтожает большинство CD4+ клеток памяти в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником. Это приводит к прогрессирующему иммунодефициту и хронической иммунной активации, что, в свою очередь, обусловливает многие патофизиологические процессы (в том числе проникновение микроорганизмов через поврежденную слизистую оболочку кишки). Индуцированные вакциной CD8+ Т-лимфоциты должны успеть предотвратить эти ранние иммунопатологические процессы полностью и в указанные временные промежутки; эта задача пока сложноосуществима.

МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ. Принято считать, что вакцина не может обеспечить стерилизующий иммунный ответ. Так ли это? Стерилизующий иммунитет эффективен при проникновении вируса в кровоток (например, арбовирусов) или в случае токсинов (при столбняке). Если патоген сначала попадает на слизистые оболочки, стерилизующий иммунитет реализуется, если эффективности мукозального иммунитета достаточно для предотвращения репликации вируса. Вакцины на основе живых вирусов способны индуцировать образование как сывороточных, так и мукозальных антител. Например, убитая или живая противогриппозные вакцины вызывают формирование сывороточных и мукозальных антител, полностью предотвращающих заражение вирусом гриппа.

Действие мукозального иммунитета на ВИЧ-инфекцию состоит из нескольких составляющих. Во-первых, секреторные IgA могут оказывать нейтрализующее действие на поверхности слизистых оболочек и блокировать трансцитоз. Во-вторых, в слизистой оболочке прямой кишки присутствует много цитотоксических Т-лимфоцитов, способных уничтожать ВИЧ1-инфицированные клетки, что может способствовать сохранению популяции CD4+ Т-лимфоцитов. И, в-третьих, сывороточные IgG могут диффундировать на поверхность слизистых оболочек, особенно в дыхательных путях.

Существует много сложностей на пути создания вакцины, индуцирующей мукозальный иммунный ответ. Возможно, один из подходов к решению этой проблемы состоит в комбинировании способов иммунизации (например, первоначальная вакцинация per os с последующей парентеральной ревакцинацией). Некоторые исследователи считают возможной смешанную вакцинацию, проводимую интраназально и ректально для защиты слизистых оболочек пищеварительного тракта и половых органов.


Оцените статью: (14 голосов)
3.71 5 14
Статьи из раздела Вакцина и вакцинация на эту тему:
Вирусологические и иммунологические аспекты разработки вакцины
Особенности анти - ВИЧ - вакцины
Перспективные подходы к решению проблемы разработки эффективной вакцины против ВИЧ - 1 и пути их реализации
Современные вакцинные стратегии, направленные против ВИЧ - 1
Усиление вирусной инфекции на животных моделях





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти