Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Гены, ассоциированные с развитием сахарного диабета

Гены, ассоциированные с развитием сахарного диабета
Существуют аллели ряда полиморфных генов, ассоциированные с сахарным диабетом 1 типа и получившие в клинической практике название предрасполагающие гены или генетические маркеры сахарного диабета 1 типа. Обнаружены также аллели, ассоциированные с низким риском развития сахарного диабета 1 типа, называемые протекторными.

Для сравнительной характеристики «силы» генетических маркеров используют показатель относительного риска — отношение риска развитая заболевания улиц, положительных по этому маркеру, к таковому у лиц, отрицательных по нему. Исследование с использованием 290 полиморфных микросател- литныхлокусов, локализованных на всех хромосомах человека, позволило обнаружить в разных хромосомах более 20 областей генома, которые могут быть связаны с развитием сахарного диабета 1 типа. Из них наибольший вклад вносят гены 2-го класса главного комплекса гистосовместимости — система HLA. Наибольшее значение среди остальных имеют гены инсулина, гены CTLA-4, PTPN-22, выполняющие ключевую роль в координации иммунного ответа, и др.




Локус HLA (IDDM1)
Главный комплекс гистосовместимости назван так потому, что гены этого региона определяют скорость, с которой отторгается кожный или любой другой тканевой трансплантат. Гены этого региона кодируют белки системы HLA, участвующие в осуществлении иммунного ответа. Как было установлено, приблизительно половина генетического риска может быть обусловлена продуктами генов комплекса HLA, расположенного на коротком плече хромосомы 6. Эта оценка основана на исследованиях показателей риска заболевания среди сибсов в зависимости от их HLA-идентичности, полученных на семейном материале: этот риск составляет 1% для полностью HLA-различных сибсов, 5% для полуидентичных сибсов (имеющих один общий и один различный гаплотипы) и 16% для полностью HLA-идентичных сибсов. Полагая, что вклад генетических факторов в риск развития сахарного диабета 1 типа составляет приблизительно 50%, полный вклад полиморфных аллелей локуса HLA может быть оценен в 25%. Эта выдающаяся роль HLA как фактора риска сахарного диабета I типа делает HLA-типирование наиболее информативным параметром распознавания людей с повышенным риском развития заболевания, например, в исследованиях отдельных популяций, таких как школьники в странах с высоким риском развития сахарного диабета 1 типа, или здоровых сибсов пациентов с сахарным диабетом 1 типа.


В Финляндии, имеющей наибольший, продолжающий нарастать, уровень заболеваемости сахарным диабетом 1 типа, HLA-типирование проводится всем новорожденным и в группах высокого риска ведется мониторинг иммунорологических показателей.

В первоначальных исследованиях, используя HLA-серотипирование, в качестве маркеров повышенного риска развития сахарного диабета 1 типа были предложены аллели I класса HLA, такие как А1 или В8. Впоследствии гены II класса HLA, находящиеся в состоянии неравновесного сцепления с упомянутыми аллелями I класса, были идентифицированы как истинные «виновники», причастные к патогенезу сахарного диабета 1 типа. Антигены II класса в норме представлены на поверхности некоторых клеток иммунной системы и играют основную роль в регуляции иммунного ответа. При этом первоначально считалось, что повышенный риск развития заболевания связан с продуктами генов HLA-DR. В дальнейшем использование более высокотехнологичных методов показало, что гены HLA-DQ, находящиеся в неравновесном сцеплении с прежними, имеют более сильное влияние на риск развития СД 1 типа.


Наконец, в настоящее время общепринято, что, хотя полиморфизм генов HLA-DQ вообще имеет доминирующее влияние на риск заболевания, гены HLA-DR либо усиливают этот эффект, либо иногда даже оказывают доминирующее влияние. Эти заключения были подтверждены при исследовании большого количества этнических групп.

В европейских популяциях два гаплотипа сильно предрасполагают к развитию сахарного диабета 1 типа: DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 и DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201. Причем первый из них наиболее специфичен для жителей Северной Европы, а второй — для населения, проживающего на юге континента. Относительный риск развития сахарного диабета 1 типа к 35 годам при наличии двух гаплотипов HLA высокого риска составляет для европеоидов 10-45. Больше 80% пациентов являются носителями одного или обоих этих гаплотипов. Их влияние на риск сахарного диабета 1 типа является синергическим, с относительным риском 15-25 для людей, носителей DR3/4.

Некоторые другие гаплотипы имеют менее выраженные оценки относительного риска развития сахарного диабета 1 типа. Важно, что полиморфизм HLA может также иметь выраженный защитный эффект. У людей, носителей гаплотипа DRBl*I5-DQA*0102-DQBl*0602, наблюдается 6-кратное снижение риска развития сахарного диабета 1 типа по сравнению со среднепопуляционным риском. Эта защита является доминирующей, т. е. ее эффект проявляется даже при наличии гаплотипов DR3 или DR4 на другой хромосоме. Как и предрасположенность, защита связана главным образом с полиморфизмом аллелей HLA-DQ. Так, среди пациентов, имеющих редкий аллель DRJ*50J (меньше 1%), значительное количество может иметь рекомбинантные хромосомы с молекулами DQ, кроме DQ*602, в то время как пациенты с обратными комбинациями (DR15 + DQ*602) не были описаны.

Молекулы HLA-DR могут нести как повышенную предрасположенность, так и защиту от сахарного диабета 1 типа. Эффекты DR были лучше всего изучены в подтипе HLA-DRB1*04, которые усиливают риск, обусловленный DQA*10301/DQB1*0302. Выяснилось, что подтипы 02, 05 и (в меньшей степени) 01 оказывают предрасполагающий эффект, а подтипы 03, 04 и 06 несут доминирующую защиту.

Структурные особенности молекул II класса HLA, в которых различают молекулы высокого и низкого риска, были подвергнуты большому количеству исследований. Важное значение имело открытие, что предрасположенность HLA-DQ В-цепи определяют маленькие нейтральные остатки аминокислот в положении 57, в то время как аспарагиновая кислота входит в аллели, определяющие резистентность. Например, в DQB1*03подтипы 01 и 02 равномерно распределены среди людей с DR4 в общей популяции, а среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа DR4 имеют почти исключительно подтип 02. Эти наблюдения были впоследствии подтверждены в многочисленных этнических группах. Значение этих данных увеличено фактом, что среди лабораторных мышей породы NOD, у которых развивается спонтанный аутоиммунный диабет, напоминающий человеческий сахарный диабет 1 типа, экспрессированные молекулы II класса МНС (I-Ag7) не имеют Asp в положении 57. Критическая роль положения 57 для риска заболевания была подтверждена демонстрацией, что трансгенная экспрессия молекулы с Asp в положении 57 защищает NOD-мышей от аутоиммунного диабета.

Предрасполагающие HLA-гаплотипы в российской популяции:
• DRB1*4-DQAI*301-DQB1*302 (RR =4,7);
• DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 (RR=2,7);
• DRB1*4-DQA1*301-DQB1*304 (RR =4,0);
• DRB1*1-DQA1*10I-DQB1*501 (RR=1,9);
• DRBl*16-DQAl*102-DQBl*502/4 (OP=2,4).

Протекторные HLA-гаплотипы в российской популяции:
• DB1*15 DQAl*102-DQB1*602/8 (RR=0,08);
• DRB1*11-DQAJ*501-DQB1*301 (RR=0,J4);
• DRB1*13-DQA1*103-DQB1* 602/8 (RR=0,16);
• DRB1*I3-DQA1*0501-DQB1*0301 (RR=0,31).

Нами выявлены значительные различия, касающиеся этнических групп, характеризующихся разным уровнем заболеваемости. Они выражаются как в специфичности отдельных предрасполагающих или протекторных гаплотипов, так и в их характеристике по показателю относительного риска.
Такие различия выявлялись даже в пределах одной популяции — смешанной русской популяции, проживающей в европейской части РФ, и этнических русских, проживающих не менее чем в трех поколениях в Вологодском регионе, характеризующемся наиболее высоким по стране уровнем заболеваемости.

Исследование генетических маркеров имеет высокое прогностическое значение и используется для формирования групп различного генетического риска при проведении медико-генетического консультирования. Ген инсулина (INS) (локус IDDM2), расположенный на хромосоме 11, определяет в различных популяциях от 5 до 15% семейного риска развития сахарного диабета 1 типа. В состав области предрасположенности IDDM2 входит собственно ген INS и полиморфный мини-сателлит, расположенный в 5-концевой части этого гена, который называют 5-VNTR. Он состоит из тандемно повторяющихся единиц, число которых может изменяться от 26 до 200 и более. В зависимости от числа повторов аллели VNTR подразделяются на три класса. Аллели I класса содержат от 26 до 63 повторов, III класса — от 141 до 209 повторов, а промежуточный по длине И класс, редко встречающийся у европейцев, содержит около 80 тандемных повторов. 

В европейских популяциях обнаружено достоверное увеличение частоты встречаемости гомозиготных генотипов I класса у больных сахарным диабетом 1 типа по сравнению со здоровыми лицами, что позволило отнести их к генетическим факторам риска развития сахарного диабета 1 типа. Отмечена популяционная гетерогенность в силе сцепления данного маркера с сахарным диабетом 1 типа, которую объясняют геномным импринтингом данной области хромосомы 11, который может быть связан с отцом или матерью. Ген INS 111 класса является протекторным.

Предполагается, что локусы МНС и INS взаимодействуют друг с другом через продукты экспрессии, участвующие в одних и тех же либо перекрывающихся физиологических процессах, задействованных в развитии сахарного диабета 1 типа. Результаты многочисленных исследований позволяют предположить, что наличие предрасполагающих аллелей VNTR I класса гена INS вызывает снижение экспрессии изоформ проинсулина в тимусе (но не в b-клетках), что снижает эффективность процесса центральной толерантности против всех возможных эпитопов инсулина, представляемых b-клетками.

Выделен ряд генов, контролирующих продукцию цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухолей), включающих механизмы деструкции, защиты и репарации b-клеток (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Ген PTPN22 кодирует лимфоидспецифическую фосфатазу и подавляет активационный сигнал Т-клеточного рецептора. Локус IDDMI2 содержит ген CTLA-4 (белок, активирующий цитотоксические Т-лимфоциты). Вблизи локуса IDDM7, на длинном плече хромосомы 2, расположены гены, кодирующие образование главного провоспалительного медиатора ИЛ-1, а также 2 рецептора ИЛ-1, участвующие в развитии процессов аутоагрессии при сахарноv диабетt 1 типа. Локус IDDM3, расположенный на хромосоме 15, находится в непосредственной близости к гену, определяющему образование ИЛ-2. У больных сахарным диабетом уровень ИЛ-2 снижен, что дало основание предполагать защитную роль данного цитокина в развитии аутоиммунного процесса. Гены ФИО расположены на коротком плече хромосомы 6 в регионе МНС-Ъ. Причем локус ФИО неразрывно сцеплен с генами, кодирующими HLA класса 2. Среди пациентов, идентичных по HLA DR3/4, обнаружена повышенная частота аллеля ФНО-а2. Ген уИФН — некоторые его аллели ассоциированы с сахарным диабетом 1 типа в японской и финской популяциях. Их комплексное влияние на подверженность сахарного диабета 1 типа изучается.


Оцените статью: (13 голосов)
4.15 5 13
Статьи из раздела Сахарный диабет у детей на эту тему:
Возрастные особенности
Генетическая предрасположенность
Диабетическая нейропатия
Диабетическая нефропатия
Диабетическая ретинопатия





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти