Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Иммунологические механизмы деструкции b - клеток

Иммунологические механизмы деструкции b - клеток
Механизм запуска аутоиммунной агрессии. Ключевым моментом в запуске иммунного ответа являются связь антигена с главным комплексом гистосовместимости на поверхности антигенпредставляющей клетки и их взаимодействие с Т-клеточным рецептором. Это взаимодействие является первым специфическим сигналом для активации Т-клеток. Однако, по современным представлениям, этого сигнала недостаточно. Необходим второй неспецифический сигнал, который возникает после соединения другого Т-клеточного рецептора с его лигандами, также рас-положенными на поверхности антигенпредставляющей клетки. Поступление обоих сигналов оказывает мощный стимулирующий эффект для активации Т-клеток, их дальнейшей пролиферации и секреции цитокинов.

Моноциты и макрофаги, первыми инфильтрирующие островки Лангерганса, выделяют провоспалительные цитокины и свободные радикалы кислорода, оксида азота, гидроксильные радикалы. ИЛ-1, ФНО-а и у-ИФН индуцируют апоптоз (запрограммированную гибель) трансформированных или здоровых 3-клеток.


Оксид азота, образуемый макрофагами, инактивирует аконитазу (один из ферментов цикла Кребса), нарушая окисление глюкозы и синтез АТФ, повреждает ДНК b-клеток.

Антиоксидантная ферментная защита b-клеток слаба, поэтому свободные радикалы вызывают деструкцию b-клеток и денатурацию b-клеточных белков. Т-лимфоциты, активируемые провоспалительными цитокинами, распознают денатурированные белки и другие продукты разрушения b-клеток в качестве антигенов и включаются в воспалительный процесс. Главную роль в развитии инсулита играют цитотоксические (CD8+) Т-лимфоциты. По современным представлениям, иммунной дисрегуляции принадлежит значительная роль в возникновении заболевания от начала становления иммунного гомеостаза до клинической манифестации диабета. При нормальном развитии иммунной системы антигены, образующиеся в организме в процессе дифференцировки различных клеток, способствуют образованию пула долгоживущих клеток памяти, обеспечивающих поддержание аутотолерантности к собственным антигенам.


Формирование аутотолерантности происходит на всем протяжении становления иммунного гомеостаза, которое завершается в первые 2 года жизни ребенка. В этот период определяется не только риск, но и запуск развития аутоиммунного заболевания — в силу несовершенства механизмов аутотолерантности либо их истощения.

Существующий в норме баланс между аутотолерантностью и аутоиммунитетом в большой степени поддерживается регуляторными Т-клетками, основная функция которых — контролировать силу и продолжительность иммунного ответа Т-эффекторными клетками. Точны й механизм их супрессорного эффекта на аутоим мунность неизвестен. Предполагается два возможных механизма: непосредственный контакт между клетками либо дистанционный, через растворимые цитокины. Снижение количества или супрессивной активности регуляторных Т-клеток может способствовать потере аутотолерантности к антигенам b-клеток и развитию аутоиммунного процесса. Развивающиеся в дальнейшем процессы апоптоза, которые происходят с участием Fas-системы либо митохондриального цитохрома С, завершают процесс аутоиммунного поражения b-клеток поджелудочной железы.

Аутоантитела не являются основными эффекторами в развитии аутоиммунного инсулита (их рассматривают, скорее, как иммунологические маркеры b-клеточной деструкции), тем не менее, прикрепляясь к поверхностным антигенам b-клеток, они облегчают уничтожение последних неспецифическими эффекторными клетками (макрофагами и естественными киллерами).

Островково-клеточные цитоплазматические аутоантитела, описанные в 1974 г.


Bottazzo, — это IgG различной специфичности, реагирующие с цитоплазмой островковых клеток. Их обнаруживают в сыворотке больных сахарным диабетом 1 типа как в период манифестации заболевания, так и задолго до нее. Уровень аутоантител снижается после диагностики заболевания, и не более 5-10% пациентов через 10 лет останутся ICA-положительными. Они выявляются примерно у 4-6% родственников первой степени родства. Эти аутоантитела не играют этиологической роли в b-клеточной деструкции, но служат важными маркерами аутоиммунности. В настоящее время определение ICA используют во многих популяционных и семейных исследованиях для выявления сахарного диабета за несколько лет до его манифестации.

Антиинсулиновые антитела обнаруживают у больных с впервые диагностированный сахарный диабет 1 типа до назначения инсулина. Частота их обратно коррелирует с возрастом начала диабета: у 90% детей в возрасте до 5 лет, в 71% — в возрасте 5-10 лет, у 50% — в возрасте 10-15 лет, намного реже — у взрослых. Инсулин считается первым островковым b-клеточным специфическим аутоантигеном, а проинсулин — единственный островковый антиген, который является абсолютно специфичным для b-клеток.

Антитела к протеину островковых клеток с молекулярной массой 64 тыс. кД также находят у больных сахарным диабетом 1 типа. Этот белок является одним из главных антигенов для выработки аутоантител против островковых клеток. Установлено, что антиген в 64 тыс. кД состоит из трех различных молекул: глутаматдекарбоксилазы и тирозин фосфатаз 1А-2а и IA-2J3.

Глутаматдекарбоксилаза — протеин островковых клеток с моле¬кулярной массой 64 тыс. кД, который экспрессируется помимо b-клеток еще в нервной системе, яичниках, яичках, надпочечниках, гипофизе, почках. С одной стороны, он участвует в регуляции стимулированной глюкозой секреции инсулина. Повышенная функция островковых клеток в предиабетической фазе усиливает экспрессию этого белка. С другой стороны, этот фермент катализирует синтез 7-аминомасляной кислоты, являющейся одним из основных медиаторов нейроэндокринной системы. Определение количества антител к GAD имеет значительную прогностическую и диагностическую ценность.

Тирозин-фосфатазы 1А-2а и 1А-2(3 экспрессируются нейроэндокринными клетками, включая b, а и у-клетки островков поджелудочной железы, клетки гипофиза и мозгового вещества надпочечников. В прогнозировании сахарного диабета 1 типа оба маркера — аутоантитела к GAD и IA2, дополняют друг друга, причем считается, что антитела к GAD могут быть маркером общей аутоиммунности, a IA2 являются более специфичным маркером разрушения b-клеток. Эти аутоантитела появляются позже антител к GAD и являются маркерами более быстрой манифестации заболевания. IA-2A выявляются примерно в 60% случаев в дебюте сахарного диабета 1 типа.

Частота встречаемости различных аутоантител в дебюте сахарного диабета 1 типа:
• ICA - 70-90%;
• 1АА- 43-69%;
• GADA — 52-77%;
• ГА-2А - 55-75%.

После манифестации заболевания титры ICA и IA2 начинают падать уже на 1-м году инсулинотерапии, в то время как антитела к GAD держатся дольше. Однако у двух третей больных даже при длительности диабета более 10 лет сохраняется хотя бы один вид антител. Недавно были выявлены новые аутоантшпела к транспортеру цинка 8, который является также одним из антигенов и-клеток. Считается, что эти аутоантитела могут обнаруживаться у 26% больных сахарным диабетом 1 типа, негативных на другие виды аутоантител.

Гормональная дисфункция в доклинической стадии сахарного диабета 1 типа. В позднем доклиническом периоде популяция b-клетокуменьшается на 50-75% по сравнению с нормой. Оставшиеся b-клетки еще поддерживают базальный уровень инсулина, но их секреторная активность снижается. Патогенез влияния дефицита инсулина в организме на основные обменные процессы изучен достаточно полно.

Инсулин — главный регулирующий обмен веществ гормон, конечным результатом действия которого является обеспечение энергетических и пластических процессов в организме.

Инсулин осуществляет свое действие на цитоплазматических мембранах при связывании со специфическими рецепторами. Механизм этого действия заключается в активации транспорта глюкозы через мембрану клетки, а также стимуляции различных ферментов, на разных стадиях участвующих в обменных процессах. Увеличение транспорта глюкозы через клеточную мембрану осуществляется благодаря стимуляции инсулином перемещения (транслокации) глюкозных транспортеров на плазматическую мембрану. Кроме того, под действием инсулина происходит транслокация комплексов инсулин-рецептор с клеточной мембраны на мембраны внутриклеточных органелл.

Органы-мишени инсулина — печень, мышцы и жировая ткань. В них инсулин оказывает анаболическое и антикатаболическое действие. Анаболический эффект инсулина реализуется через стимуляцию синтеза гликогена и жирных кислот в печени, синтеза глицерина в жировой ткани, усиление поглощения аминокислот и синтеза белка и гликогена в мышечной ткани. Антикатаболическое действие инсулина заключается в подавлении процессов гликогенолиза (распад гликогена), глюконеогенеза (образование глюкозы из жиров и белков) и кетоногенеза (образование кетоновых тел). Эти эффекты проявляются в так называемых инсулинзависимых тканях (печень, скелетные мышцы, миокард, жировая ткань). Общим результатом действия инсулина на все эти ткани является снижение уровня глюкозы в крови, причем вклад печеночных эффектов гормона в снижение уровня гликемии считается важнейшим. Дефицит инсулина сопровождается обратными сдвигами в метаболических процессах.

В организме существуют и инсулин независимые ткани (почки, головной мозг, шванновские клетки периферических нервов, ткань хрусталика, артерии, сетчатка), в которых для переноса.


Оцените статью: (9 голосов)
4.56 5 9
Статьи из раздела Сахарный диабет у детей на эту тему:
Возрастные особенности
Генетическая предрасположенность
Гены, ассоциированные с развитием сахарного диабета
Диабетическая нейропатия
Диабетическая нефропатия





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти