Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Молекулярная генетика сахарного диабета 2 типа

Молекулярная генетика сахарного диабета 2 типа
Определение генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа является чрезвычайно трудной задачей, так как существует множество генов, вовлеченных в его развитие, каждый из которых имеет небольшой вклад в развитие заболевания. В целом гены, ассоциированные с сахарным диабетом 2 типа, могут быть разделены на «диабетогенные» (определяют инсулинорезистентность или снижение секреции инсулина) и неспецифические гены или гены-пособники (регулируют аппетит, энергозатраты, накопление внутриабдоминального жира и др.). Кроме того, большую роль в развитии сахарного диабета 2 типа играют факторы внешней среды и образа жизни. Немаловажное значение в развитии ожирения и сахарного диабета 2 типа имеют особенности пищевого поведения, находящиеся под генетическим контролем или формирующиеся в силу семейных традиций, а также малоподвижный образ жизни. Психоэмоциональные стрессы приводят к срыву компенсаторных механизмов, манифестации и усугубляют течение заболевания.

К настоящему времени методом геномного анализа ассоциаций выявлено более 15 генов, вовлеченных в патогенез сахарного диабета 2 типа.


Это гены, определяющие пониженный уровень секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, и гены, ответственные за пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Гены, определяющие снижение функциональных возможностей b-клеток. Одна из главных причин развития сахарного диабета 2 типа — пониженная секреция инсулина b-клетками поджелудочной железы, по всей видимости, в большой степени связана с определенными аллелями генов KCNJ11 и АВСС8, кодирующих соответственно белок Kir6,2 и рецептор сульфонилмочевины SURL Эти два белка формируют в мембране b-клеток поджелудочной железы регулируемый канал транспорта ионов калия, функционирование которого зависит от концентрации АТФ.

При низком уровне глюкозы в крови и соответственно низкой концентрации АТФ внутри b-клеток калиевый канал открыт, и за счет функционирования этого канала создается мембранный потенциал, препятствующий проникновению внутрь b-клетки ионов кальция.

После повышения концентрации глюкозы в крови она начинает проникать в b-клетки за счет пассивной диффузии по градиенту концентрации, которая усиливается переносчиком глюкозы типа 2.


Внутри клетки глюкоза фосфорилируется глюкокиназой до глюкозо-6-фосфата и метаболизируется до АТФ посредством гликолиза или через цикл Кребса в митохондриях. Повышение концентрации АТФ ведет к закрытию калиевого канала и деполяризации клеточной мембраны. Это, в свою очередь, приводит к открытию кальциевого канала и повышению концентрации ионов кальция внутри b-клеток, что способствует движению гранул, содержащих инсулин, через мембрану b-клеток и секреции инсулина в кровоток. Таким образом, калиевые каналы играют существенную роль в стимулируемой глюкозой секреции инсулина и являются точкой приложения действия сахароснижающих сульфонилмочевинных препаратов, которые увеличивают секрецию инсулина.

Предполагается, что высокая частота этих полиморфных маркеров в популяции может являться одной из причин высокого риска развития сахарного диабета 2 типа в общих популяциях. Ряд активирующих мутаций этих генов лежит в основе развития неонатального сахарного диабета, также чувствительного к действию сульфонилмочевинных препаратов.


Ген транскрипционного фактора 7 TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, который является основной частью пути Wnt, участвующий в регуляции механизмов роста, развития и функционирования различных клеток, включая b-клетки поджелудочной железы. Предполагается, что участие этого гена в развитии сахарного диабета 2 типа может выражаться в виде прямого сокращения функции b-клеток либо косвенного воздействия через изменение секреции глюкагоноподобного пептида-1.

Среди других генов, участвующих в снижении функции инсулярного аппарата, к настоящему времени выделяют следующие:
• ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 — SLC30A8;
• ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 — CDKALJ;
• гены — ингибиторы циклинзависимых киназ — CDKN2A и 2В;
• ген белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 — IGF2BP2;
• ген Я HEX — кодирует транскрипционный фактор, участвующий на эмбриональной стадии в образовании поджелудочной железы и печени;
• ген IDE — кодирует инсулиназу — фермент, который участвует в процессах деградации инсулина и других пептидных гормонов.

Гены, ответственные за пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
• Ген PPARG вовлечен в дифференцирование и функцию адипоцитов. Его полиморфный маркер Рго12А1а ассоциирован с пониженной чувствительностью периферических тканей к действию инсулина. Доминантная отрицательная мутация области белка, связанной с лигандом, как показали исследования, привела к частичной липодистрофии, тяжелой инсулинорезистентности, диабету и гипертонии раннего начала.
• Ген белка адипонектина ADIPOQ кодирует выработку белка адипонектина клетками белой жировой ткани. Пониженная концен¬трация адипонектина является одной из причин развития инсулинорезистентиости. В связи с этим ген A DIPOQ рассматривался как один из генов-кандидатов, определяющих предрасположенность не только к пониженной чувствительности периферических тканей к действию инсулина, но и к развитию сахарного диабета 2 типа.
• Гены, кодирующие рецепторы к адипонектину, — AD1PORI и -2. (Исследования только начаты, и надежных данных пока не получено.)

И наконец, ген, ассоциированный с ожирением и увеличением массы жировой ткани, функциональная роль которого в развитии ожирения до сих пор не совсем ясна. Однако ген FTO интересен тем, что является единственным геном, аллельные варианты которого предрасполагают к развитию сахарного диабета 2 типа и ассоциируют одновременно с массой тела. Ассоциация с индексом массы тела была обнаружена и у детей, и у подростков в возрасте старше 7 лет.

Исследования, направленные на изучение предрасполагающих к развитию сахарного диабета 2 типа у детей и подростков, слишком малы по объему, чтобы позволить сделать надежные выводы. На сегодняшний день, к сожалению, гены предрасположенности к сахарному диабету 2 типа, описанные у взрослых, не были изучены в детской популяции.

Аллельный вариант G3I9S гена HNF1A оказался единственным подтвержденным предрасполагающим маркером, высоко ассоциированным с развитием сахарного диабета 2 типа у детей и подростков в Oji-Cree, канадцев по происхождению. Гомозиготное состояние данного аллельного варианта встречалось у детей с диабетом в 4 раза чаще, чем у взрослых пациентов. Это исследование поддерживает гипотезу, что в пределах одной популяции маркеры предрасположенности к сахарному диабету 2 типа у детей будут такими же, как у взрослых данной популяции, однако они будут иметь более высокий генетический груз.


Оцените статью: (11 голосов)
4.09 5 11
Статьи из раздела Сахарный диабет у детей на эту тему:
Диабетический кетоацидоз
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диетотерапия
Клинические особенности
Лечение сахарного диабета 2 типа у детей





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти