Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Молекулярная эпидемиология и клиническая картина

Молекулярная эпидемиология и клиническая картина
Хотя в целом для MODY характерны достаточно раннее начало, мягкая манифестация и длительное отсутствие инсулинозависимости, молекулярно-генетическая диагностика позволила выявить некоторые клинические особенности различных подтипов синдрома, а также частоту выявления разных подтипов в различных популяциях. В русской популяции (по нашим данным) среди 104 обследованных с подозрением на MODY (с мягким течением диабета, высокой семейной концентрацией диабета с поражением одного из родителей, отсутствием или небольшой потребностью в инсулине спустя 2-3 года от диагностики заболевания) MODY 2-3 диагностированы у 44 человек с преобладанием MODY 2 (28 человек против 16 с MODY 3).

MODY 2, являющийся результатом мутации гена глюкокиназы, имеет наибольшую распространенность в Италии и Франции — до 56%. В других странах частота его среди всех форм MODY составляет 15-18%. Описано уже более 230 различных мутаций гена глюкокиназы.

Глюкокиназа относится к ферментам семейства гексокиназ.


Она является катализатором процесса фосфорилирования глюкозо-6-фосфата, т. е. активизирует метаболизм глюкозы на первом этапе, конечными продуктами реакции является высвобождение АТФ в результате процессов гликолиза. Ген глюкокиназы, расположенный на коротком плече 7-й хромосомы, включает 12 экзонов. Большинство описанных при MODY мутаций обнаружены в 7-м и 8-м экзонах. Ген глюкокииазы экспрессируется в гепатоцитах, b-клетках и костной ткани. Патогенез гипергликемии при MODY 2 обусловлен как сниженной секрецией инсулина вследствие уменьшения чувствительности к глюкозе, так и нарушением метаболизма глюкозы в печени. Снижение активности измененной глюкокиназы приводит к нарушению чувствительности b-клеток к действию глюкозы вследствие повышения порога концентрации глюкозы, стимулирующей секрецию инсулина. В зависимости от вида мутации снижение скорости секреции инсулина может достигать 60%. У больных с мутациями глюкокиназы нарушены также процессы накопления гликогена в печени и повышена скорость глюконеогенеза, при этом наблюдается нарушение подавления продукции глюкозы печенью при физиологических концентрациях инсулина, что еще больше усугубляет гипергликемию натощак.

MODY 2 имеет наиболее легкое течение сахарного диабета — отмечается умеренная гипергликемия натощак (5,5-8 ммоль/л), которая обычно не прогрессирует.


При проведении глюкозотолерантного теста повышение глюкозы через 2 ч незначительно, обычно в пределах 3,5 ммоль/л. Развитие кетоацидоза не характерно. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует данному уровню гликемии. Симптомы заболевания обычно отсутствуют, диагноз может быть установлен в любом возрасте при проведении рутинного обследования по поводу другого заболевания. Клинические проявления появляются обычно лишь в пожилом возрасте. Нередка также манифестация у женщин в период беременности, при этом, несмотря на наличие сахарного диабета у матери, макросомия не характерна, очевидно, в связи с низкими резервными возможностями b-клеток у пораженных плодов в ответ на гипергликемию у матери. Изредка нарушения углеводного обмена могут выявляться уже к году жизни и у большинства — к окончанию периода полового созревания. У одного из родителей может быть диагностирован сахарный диабет 2 типа или отсутствовать диагноз сахарного диабета, однако при обследовании обнаруживается гипергликемия натощак от 5,5 до 8,5 ммоль/л.


Явная форма сахарного диабета развивается примерно у 50% носителей мутаций.
Уровень HbAlc — около или немного выше верхнего предела нормальных значений. Иногда у детей с MODY ошибочно диагностируется сахарный диабет 1 типа и назначается инсулинотерапия. Обычно у детей с MODY наблюдается чрезвычайно хорошая, не составляющая большого труда компенсация углеводного обмена, включая показатели HbAlc, мониторинг уровня гликемии при небольшой потребности в инсулине <0,5 ЕД/кг в сутки вне периода «медового месяца» без тенденции к кетозу с гипергликемией. Больные педиатрического возраста не нуждаются в лечении и имеют очень слабую реакцию на введение пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина. Экзогенный инсулин приводит к снижению секреции собственного инсулина, в связи с чем инсулинотерапия не сопровождается значимыми гипогликемиями. Развитие микро- и макрососудистых осложнений не характерно, даже если боль¬ной не получал терапию в течение всей жизни.

MODY 3 наиболее часто регистрируется в Англии, Норвегии и Германии, атакже в Азии, частота его составляет до 70% от всех форм MODY. В основе его развития лежит мутация в гене ядерного фактора 1а гепатоцитов. Ген HNF-la является фактором транскрипции и участвует в экспрессии нескольких генов печени, а также слабым трансактиватором гена инсулина. Для данной мутации характерно снижение секреции инсулина в ответ на введение глюкозы или лейцина при отсутствии инсулинорезистентности. Для данного подтипа характерно относительно более позднее начало (в основном после 10 лет), но быстрое прогрессирование от нарушенной толерантности к глюкозе до явной формы сахарного диабета. Течение заболевания более тяжелое, чем MODY 2, с возможным развитием ретинопатии, которое определяется не столько длительностью заболевания, сколько степенью нарушения углеводного обмена. Пенетрантность мутантных генов существенно выше, чем MODY 2, у основной массы пораженных родственников развивается явная форма сахарного диабета.

Пациенты с мутацией HNF-1a обычно имеют нормогликемию до подросткового возраста. Начальным нарушением является появ¬ление постпрандиальной гипергликемии в результате недостаточного повышения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. При проведении орального глюкозотолерантного теста уровень глюкозы через 2 ч повышается более чем на 5 ммоль/л и может достигать уровня 12,0 ммоль/л и выше, даже если уровень глюкозы натощак был в пределах нормы. У этих пациентов нередко наблюдается глюкозурия даже при невысоких уровнях гликемии в связи с низким почечным порогом, так что первым проявлением заболевания может стать глюкозурия вначале без явных нарушений углеводного обмена. В родословной регистрируются случаи сахарного диабета, диагностированные на 20, 30 или 40-х годах жизни, нередко расцененные как диабет 1 типа, а у бабушек и дедушек — чаще после 45 лет.

Эти пациенты могут первоначально хорошо компенсироваться диетой; низкая доза сульфонилмочевинных препаратов присоединяется при стабильном повышении HbAlc. Пациенты особенно чувствительны к сульфонилмочевииным препаратам, реакция на которые в 4 раза выше, чем при сахарном диабете 2 типа. Гликемический контроль, достигнутый при этом, часто гораздо лучше, чем при применении инсулиновых препаратов. Нередки гипогликемии даже на малых дозах сульфонилмочевинных препаратов. В данной ситуации можно рассмотреть вопрос применения препаратов замедленного действия. Если проблема с гипогликемиями будет решена, пациенты могут продолжать пероральную терапию в течение многих десятилетий. В 25-35% случаев пациентам в конечном счете потребуется лечение инсулином, поскольку недостаточность секреции инсулина прогрессирует. Причины этого прогрессирующего ухудшения функции b-клеток еще не поняты.

MODY 1 является результатом мутации гена, кодирующего экспрессию ядерного фактора 4а гепатоцитов (HNF-4a). Предполагается, что он оказывает опосредованное влияние на функцию b-клеток через ядерный фактор 1а гепатоцитов. Экспрессируется в печени, почках, поджелудочной железе и кишечнике. Распространенность MODY 1 не превышает 1% от всех форм MODY.

Клиническая картина у пациентов с MODY 1 имеет похожие характеристики с MODY 3, за исключением почечной глюкозурии. Нарушения углеводного обмена регистрируются в возрасте 9-13 лет и старше, чаше асимптоматические, у одних больных они длительно носят преходящий характер, у других быстро прогрессируют до клинической формы сахарного диабета с возможным развитием кетоацидоза, который чаще развивается у лиц с избыточной массой тела. По тяжести течения и частоте развития осложнений этот подтип близок к MODY 3, но имеет более низкую пенетрантность. Заподозрить мутацию HNF-4a следует в случае, когда клинические характеристики близки к MODY 3, однако мутации в гене HNF-la не обнаружено. Часто пациенты чувствительны к препаратам сульфонилмочевины.

MODY 4 (мутация в гене 1PF-1) — наименее изученная форма вследствие ее редкости, манифестирует обычно в более позднем возрасте — от 17 до 60 лет и старше. Ген фактора-1 регуляции гена промотора инсулина, мутации которого приводят к развитию MODY 4, также является фактором транскрипции, контролирующим развитие поджелудочной железы и экспрессию ключевых генов, контролирующих работу b-клеток, включая ген инсулина. Генетический дефект приводит к нарушению развития b-клеток и экспрессии переносчиков глюкозы. При гомозиготных мутациях 1PF-1 наблюдается врожденная форма диабета с агенезией поджелудочной железы и резко выраженными проявлениями синдрома мальабсорбции. Возможно развитие микро- и макроваскулярных сосудистых осложнений.

MODY5, в отличие от других подтипов MODY, относится к синдромальным формам сахарного диабета, поскольку, кроме диабета, пациенты имеют ряд экстрапанкреатических патологий: сопутствующий поликистоз почек, маточные и половые аномалии, патологические печеночные тесты, подагру, повышенное выделение солей мочевой кислоты, желудочно-кишечные нарушения типа пилорестеноза. Поликистоз почек может проявляться клинически от небольших почечных нарушений до тяжелой урогенитальной патологии. Именно почечные нарушения делают эту форму заболевания наиболее тяжелой. Ген, кодирующий ядерньтй фактор-1b гепатоцитов (HNF-lfi), является фактором транскрипции и экспрессируется в поджелудочной железе и почках. Заболевание почек нередко предшествует развитию диабета. Среди родственников без нарушения углеводного обмена также описываются высокий процент почечной патологии, поликистоз почек, протеинурия, возможно развитие почечной недостаточности с летальным исходом от уремии. Сахарный диабет при MODY 5 редко возникает до 10-летнего возраста и характеризуется мягким течением с хорошей компенсацией на диете или небольших дозах инсулина. Однако раннее появление нефропатии, которое может предшествовать нарушениям углеводного обмена, заставляет отнести этот подтип в разряд наиболее тяжелых. Механизм развития диабета — комбинация печеночной инсулинорезистентности и дисфункции b-клеток. Ухудшение функции b-клеток прогрессирует быстрее, чем при диабете, вызванном HNF-1a-мутациями; может встречаться диабетический кетоацидоз; пациенты не чувствительны к сульфонилмочевинным препаратам. Многие пациенты в конечном счете нуждаются в лечении инсулином. Для больных диабетом и даже их родственников без нарушения углеводного обмена характерны также различные урогенитальные нарушения.


Оцените статью: (11 голосов)
3.73 5 11
Статьи из раздела Сахарный диабет у детей на эту тему:
Атаксия Фридрейха
Инсулинорезистентность типа А
Когда следует заподозрить диабет взрослого типа у детей?
Лепречаунизм
Лечение





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти