Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Иммунные факторы неразвивающейся беременности

Иммунные факторы неразвивающейся беременности
Так же, как существуют различные защитные механизмы, для предотвращения отторжения так называемого фетального аллотрансплантата, так же возникают и различные дефекты этих защитных механизмов, которые могут приводить к прерыванию беременности. Установлено, что в большинстве случаев прерывание беременности опосредуют неантигенспецифические естественные киллеры и макрофаги.

Ряд авторов обнаружили при раннем самопроизвольном аборте и неразвивающейся беременности воспалительную реакцию в пределах материнской части decidua parietalis и decidua basalis. Здесь постоянно присутствуют многочисленные материнские макрофаги, большие гранулярные лимфоциты и Т-лимфоциты, но нет В-лимфоцитов и плазматических клеток. Воспалительная реакция в маточно-плацентарной зоне в ранние сроки беременности протекает в редуцированном виде: преобладают микроочаги некроза с кариорексисом децидуальных клеток без выраженного экссудативного компонента и лейкоцитарной инфильтрации. Некоторые группы исследователей полагают, что у пациенток, у абортусов которых нормальный хромосомный набор, прерывание беременности может быть связано с активацией естественных киллеров.


У этих женщин содержание в крови естественных киллеров (CD56+), которые экспрессируют также СБ16-антиген и могут продуцировать эмбриотоксические цитокины, выше. В эндометрии увеличивается количество классических естественных киллеров (CD16+), цитотоксических естественных киллеров (CD57+) и уменьшается число клеток, продуцирующих иммуносупрессирующий трансформирующий фактор роста Р2 (ТФР-b2). Предполагают, что увеличение субпопуляции клеток CD56+ служит одним из основных механизмов, приводящих к самопроизвольному аборту эмбриона/плода, имеющего нормальный набор хромосом.

Повышение содержания клеток CD56+ и CD56+16+ в периферической крови и эндометрии приводит к повышению концентрации провоспалительных цитокинов и снижению содержания регуляторных цитокинов. В настоящее время большое внимание уделяют исследованию профиля цитокинов на системном и локальном уровнях. В одном из исследований было установлено, что в эндометрии женщин, у которых не было повторных самопроизвольных абортов, Th2 продуцируют цитокины ИЛ-4 и ИЛ-6, тогда как цитокины, продуцируемые Th1 (ИЛ-2, ИЛ-12 и у-интерферон), преобладают в эндометрии женщин, страдающих необъяснимым привычным невынашиванием.


Эти результаты подтверждают данные других авторов, которые нашли увеличение содержания классических естественных киллеров в эндометрии женщин, у которых произошел самопроизвольный аборт. В результате активации естественных киллеров иммунный ответ матери происходит через активацию Th1.

Повышение содержания провоспалительных цитокинов сопровождается активацией протромбиназы с образованием гематом, тромбозов в области формирования плаценты, что и приводит к прерыванию беременности. Если прерывания не происходит, то в дальнейшем наблюдается развитие плацентарной недостаточности.

Увеличение количества естественных киллеров может быть обусловлено хроническим эндометритом с персистенцией условно-патогенной микрофлоры, либо без нее. Повышенное содержание активированных естественных киллеров может быть также в случае низкой концентрации прогестерона при недостаточности лютеиновой фазы любой этиологии. В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т-клетки CD8+ последние продуцируют PIBF (прогестерониндуцированный блокирующий фактор), который, воздействуя на естественные киллеры, направляет иммунный ответ матери, направленный на эмбрион, в сторону менее активных естественных киллеров — больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+CD16.


При наличии этих клеток иммунный ответ матери реализуется через Th2, которые продуцируют регуляторные цитокины (интерлейкины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13). При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона PIBF будет недостаточно. В этих условиях в иммунном ответе матери участвуют лимфокинактивированные киллеры, несущие маркеры CD56+ CD16+, происходит активация эмбриотоксического ответа Th1 с продукцией, главным образом, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, у-интерферон и ФНО-а). Некоторые авторы показали, что провоспалительные цитокины (у-интерферон и ФНО-а) стимулируют апоптоз ворсинчатого цитотрофобласта.

Приблизительно у 25% женщин с необъяснимым привычным невынашиванием беременности обнаружены увеличение иммунного и воспалительного ответов на трофобласт и преимущественная секреция Th1 эмбриотоксических цитокинов. ИЛ-2 может повреждать трофобласт, способствуя превращению естественных киллеров в ЛАК. у-Интерферон активирует макрофаги к продукции ФНО-а и ИЛ-12, которые в свою очередь стимулируют естественные киллеров. Синтезированный МФ ИЛ-1 активирует Т-клетки и способствует дальнейшей продукции цитокинов (цитокиновый каскад) моноцитами, макрофаги и эпителиальными клетками. Активированные макрофаги могут продуцировать оксид азота (N0), токсичный для трофобласта. Однако не установлено, какие клетки — естественные киллеры или макрофаги — в действительности оказывают цитотоксическое действие на клетки трофобласта. Высокое содержание ИЛ-1, у-интерферона и ФНО-а приводит к активации свертывания крови, снабжающей развивающийся эмбрион. Кровоток в сосудах сначала снижается, а затем совсем прекращается («сосудистое отторжение»), что и служит одной из причин самопроизвольного аборта. Появляются вещества — хемокины, вызывающие васкулиты, в результате инфильтрации полиморфно-ядерными лейкоцитами. При этом первым сигналом угрожающего выкидыша служит снижение содержания хорионических гонадотропина в крови.

Клетки, ответственные за секрецию этих эмбриотоксических факторов, экспрессируют CD45 (фенотип В-лимфоцитов), и особенно CD56 (БГЛ, ЕК-подобные клетки) и CD3 (Т-клетки). Таким образом, самопроизвольный аборт или разрушение эмбриона при иммунном конфликте может происходить следующим путем: цитотоксические антитела связываются с эмбриональными антигенами Fab-структурами, затем происходит активация системы комплемента Fc-етруктурой антител и в результате развиваются цитотоксичные и фагоцитарные клеточные реакции, приводящие к разрушению эмбриона; Th1-клеточный ответ доминирует в противоположность эмбриопротективному ответу Тh2-клеток; высвобождение Th1-цитокинов (ФНОа и ИЛ-2). Так, если несколько десятилетий назад наиболее значимыми в генезе невынашивания считали гормональные изменения и истмико-цервикальную недостаточность, то в настоящее время большое значение придают иммунологическим и инфекционным нарушениям в организме женщины.

Средних абсолютных показателей численности субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у пациенток с неразвивающейся беременностью и самопроизвольным абортом не обнаружила их отличий от контрольной группы. Исключением оказалась субпопуляция CD16+ клеток — естественные киллеры. Отмечено повышение субпопуляции этих клеток у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности (0,391±0,01х109/л при НБ, 0,384±0,03х109/л при самопроизвольном аборте) по сравнению с женщинами контрольной группы (0,218±0,01х109/л).

Относительные показатели содержания в периферической крови Т-лимфоцитов (CD3+) у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности были снижены у 91,9% пациенток I группы и 91,4% обследованных II группы по сравнению с контрольной группой (6,3%). Средние значения относительного содержания Т-лимфоцитов составили 54,3±1,8% в I, 53,7+2,1% во II и 66,9±1,3% в контрольной группе. Обнаружены значимые различия относительного содержания в периферической крови Т-хелперов (CD4+) и цитотоксическихТ-клеток (CD8+) в разных группах. Содержание Т-хелперов было снижено у 89,2% у пациенток с неразвивающейся беременностью и 85,7% женщин с самопроизвольным абортом. Снижение числа цитотоксических Т-клеток диагностировано у 86,5% в I группе и у 85,7% во II группе. В контрольной группе не обнаружено изменений относительного содержания в периферической крови Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток. Средние значения были следующими: CD4+ в I группе 29,1±1,7%, во II группе 28,9±1,4% и 36,8±1,6% в контрольной группе, CD8+ 15,4±0,8%, 15,3±1,1%, 20,1±1,2% соответственно. Иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) в группах пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности составил 89±0,16 в I, 1,89±0,14 во II и 1,83±0,1 в контрольной группе.

У 34 (91,9%) обследованных с неразвивающейся беременностью и 32 (91,4%) женщин с самопроизвольным абортом диагностировано повышение средних значений относительного содержания естественных киллеров, в то же время в контрольной группе не обнаружено повышения содержания этих клеток. В среднем относительное содержание естественных киллеров (CD16+) у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности составило 21,7+1,1% в I, 21,4+1,3% во II и 12,3±1,2% в контрольной группе

Исследование содержания ИЛ-1р также показало значительные различия в группах пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности и беременных с физиологическим течением беремен-ности. Показатели ИЛ-1р колебались от 78,6 до 226,4 пг/мл в группах пациенток с осложненным течением беременности. При этом средние значения ИЛ-1р в группе пациенток с физиологическим течением беременности были существенно ниже (69,7±16,7 пг/мл), чем у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности: 138,8+47,1 пг/мл в группе пациенток с неразвивающейся беременностью (I группа) и 139,3+44,3 пг/мл в группе женщин с самопроизвольным абортом (II группа).

Аналогичные тенденции отмечены и в отношении ФНО-а, содержание которого колебалось в интервале от 32,2 до 208,9 пг/мл у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности и от 31,1 до 64,8 пг/мл в контрольной группе. ФНО-а — цитокин, обладающий широким спектром биологической активности (регуляция клеточной активности, иммунные и воспалительные свойства). Подобно ИЛ-1, ФНО-а стимулирует эндотелиальные клетки к продукции простагландинов, ИЛ-6 и прокоагулянтного фактора (тканевого фактора III), обладающего способностью вызывать каскадный процесс свертывания крови. В связи с этим представляет интерес изучение содержания ФНО-а в отделяемом из цервикального канала у пациенток с осложненным течением беременности.

Средние значения содержания ФНО-а в I группе составило 118,9+49,3 пг/мл, во II группе — 123,8+45,9 пг/мл, что отличается от контрольной группы — 43,6±21,2 пг/мл. Таким образом, у пациенток с неразвивающейся беременностью и самопроизвольным абортом в I триместре беременности содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-ф, ФНО-а и ИЛ-6 в отделяемом из цервикального канала достоверно повышено и значительно отличается от соответствующих показателей у женщин с физиологическим течением беременности. 

Принимая во внимание высокое содержание цитокинов в цервикальном канале, что может свидетельствовать об активации иммунокомпетентных клеток на локальном уровне (в репродуктивной системе), а также учитывая данные литературы о триггерной роли инфекции в активации иммунопатологических процессов на местном уровне, что служит препятствием для создания местной иммуносупрессии, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения самопроизвольного аборта, было проведено исследование, уточняющее особенности количественного представительства имму- нокомпетентных клеток децидуальной ткани. Исследовали содержание следующих иммунокомпетентных клеток: Т-лимфоцитов (CD3+) [субпопуляций Т-лимфоцитов — Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-клеток (CD8+)] и больших гранулярных лимфоцитов. Ряд исследований показал, что основной представитель (70%) пула иммунокомпетентных клеток децидуальной ткани человека — большие гранулярные лимфоциты.

Анализ результатов исследования иммунокомпетентных клеток в децидуальной ткани, полученной при выскабливании полости матки, показал, что относительное число больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) при физиологической беременности было от 22% до 40%, а среднее относительное содержание их составило 30,7±5,4%. Содержание больших гранулярных лимфоцитов у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности было в пределах 30-62%. Следует отметить, что у 81,1% пациенток с неразвивающейся беременностью и 80% — с самопроизвольным абортом содержание CD56+ клеток было выше, чем у беременных контрольной группы. Таким образом, при самопроизвольном прерывании беременности в децидуальной ткани повышено количество больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) в 1,5 раза: средние значения были 46,9+8,4% в группе с неразвивающейся беременностью и 47,5±7,7% в группе пациенток с самопроизвольным абортом.

Проведенные исследования показали, что содержание Т-лимфоцитов (CD3+) у подавляющего большинства обследованных с самопроизвольным прерыванием беременности не отличалось от соответствующего показателя у беременных с физиологическим течением беременности и колебалось в широких пределах от 47 до 80%. В 8,1% случаев у женщин с неразвивающейся беременностью и у 5,7% пациенток с самопроизвольным абортом содержание CD3+ клеток было повышено до 82%. Средние значения составили в группе пациенток с неразвивающейся беременностью 68,2±9,3%; 67,7±8,9% у пациенток с самопроизвольным абортом и 65,2+8,4% при физиологи-ческой беременности, и не различались между группами.

Анализ содержания Т-лимфоцитов различных субпопуляций показал, что при физиологической беременности содержание в децидуальной ткани Т-хелперов было в пределах 25-38%, а у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности — 25-44%. Средние значения составили в группе пациенток с НБ 32,6+5,2%, 33,1±5,01% у пациенток с самопроизвольным абортом, что отличалось от значения этого показателя (26,7±1,4%) при физиологической беременности. Содержание цитотоксических Т-клеток в децидуальной ткани у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности не отличалось от соответствующего показателя у женщин с физиологическим течением беременности и колебалось в пределах 18-38%. Среднее значение содержания CD8+ в I группе пациенток было 27,9±5,5%; 28,5±5,1% во II группе и 26,8+4,9% в контрольной группе.

Таким образом, исследование содержания иммунокомпетентных клеток децидуальной ткани у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности, в том числе с самопроизвольным абортом и неразвивающаяся беременность, показало значимое увеличение относительного содержания больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) и Т-хелперов (CD4+) по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологическим течением беременности. Различий исследуемых показателей между группой женщин с неразвивающийся беременностью (1 группа) и группой пациенток с самопроизвольным абортом (II группа) обнаружено не было. Полученные данные могут свидетельствовать о нарушении локальной иммуносупрессии у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности.


Оцените статью: (11 голосов)
4.09 5 11
Статьи из раздела Беременность на эту тему:
Анатомические факторы в этиологии неразвивающейся беременности
Аутоиммунные аспекты неразвивающейся беременности
Генетические аспекты неразвивающейся беременности
Роль инфекции при неразвивающейся беременности
Социально - биологические аспекты неразвивающейся беременности





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти