Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников
Определение. Врожденная дисфункция коры надпочечников (врожденная гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) — группа аутосомно-рецессивных болезней, в основе которых лежит дефект одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола.

В ответ на дефицит кортизола по классическому механизму отрицательной обратной связи повышается уровень кортикотропиг-рилизнг-гормон и адренокортикотронного гормона. Это в свою очередь приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной секреции гормонов, синтез которых происходит без участия данного фермента. Клиническая картина любой из форм врожденной дисфункции коры надпочечников определяется дефицитом гормонов, синтез которых нарушается при данном ферментативном блоке и избытком тех гормонов и промежуточных соединений„синтез которых не нарушен.

Классификация
• Липоидная гиперплазия надпочечников (дефект
StAR-протеина).
• Дефицит P450scc (20,22-десмолаза).
• Дефицит 3-(ЗТСД (3-р-гидроксистероиддегидрогеназа).
• Дефицит CYP17 (17-а-гидроксилаза/17,20-лиаза).
• Дефицит CYP21 (21-гидроксилаза) — 95% всех форм.
• Дефицит CYP11B1 (11-р-гидроксилаза).
• Дефицит POR (Р450 оксидоредуктаза).

Выраженность клинических проявлений врожденной дисфункции коры надпочечников обусловлена степенью потери ферментативной активности, что в свою очередь связано с конкретной мутацией гена.


В зависимости от выраженности клинических проявлений принято выделять классические и неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочеников.

Клиническая картина
При всех формах врожденной дисфункции коры надпочечников имеется дефицит глюкокортикоидов, который в период новорожденности может приводить к гипогликемии. Избыточная секреция адренокортикотронного гормона обуславливает прогрессирующую гиперпигментацию кожи у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников.

Дефицит минералокортикоидов проявляется синдромом потери соли, который включает в себя срыгивания, массивные рвоты, полиурию, жажду, обезвоживание и снижение артериального давлени. Избыток минералокортикоидов проявляется гиперволемической артериальной гипертензией, гипокалиемией. Начальные этапы биосинтеза половых стероидов протекают с участием одних и тех же ферментов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Дефицит половых стероидов внутриутробно вызывает неправильное формирование наружных гениталий у мальчиков и обуславливает отсутствие полового развития (гипогонадизм) как у мальчиков, так и у девочек.


Степень маскулинизации гениталий у мальчиков зависит от остаточной активности мутантного фермента. При нулевой активности строение наружных гениталий у пациентов с кариотипом 46XY будет полностью женским. В результате правильной закладки тестикул вырабатывается достаточное количество антимюллерового фактора и происходит регресс мюллеровых протоков. У пациентов с кариотипом 46XY даже при полностью женском строении наружных гениталий отсутствует матка, имеется слепо заканчивающееся влагалище.

Избыток надпочечниковых андрогенов в эмбриональный период приводит к вирилизации наружных гениталий у плодов с кариотипом 46ХХ. Степень вирилизации наружных гениталий у девочек варьирует от II до V степени по Прадеру. После рождения избыток надпочечниковых андрогенов приводит к преждевременному половому развитию по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальному типу у девочек. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение.


К 1,5-2 годам у детей обоего пола появляется половое оволосение, acne vulgaris, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост, зоны роста закрываются к 9-10 годам. Нозологические формы врожденной дисфункции коры надпочечников.

Липоидная гиперплазия надпочечников — наиболее тяжелая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. Причиной заболевания является дефект StAR-протеина, который переносит холестерин с наружной мембраны митохондрий на внутреннюю, где происходит первая ферментативная реакция в каскаде стероидогенеза. Ген локализован на коротком плече 8 хромосомы, к сегодняшнему дню имеется описание более 20 различных мутаций в этом гене. Дефект StAR-протеина приводит к нарушению синтеза всех стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах. Следовательно, все пациенты независимо от кариотипа имеют женский фенотип. Клиника надпочечниковой недостаточности манифестирует с 3-4 нед жизни или позже. Столь отсроченное развитие клинической картины при тотальном отсутствии стероидов объясняется наличием StAR-независимого пути биосинтеза стероидов, который составляет лишь малую долю всего стероидогенеза. Вследствие повышенной АКТГ-стимуляции в клетках коры надпочечников накапливаются сложные эфиры холестерина, которые разрушают клетки коры надпочечников. Таким образом, и StAR-независимый путь стероидогенеза становится невозможным.

Учитывая, что активное функционирование клеток Лейдига начинается во внутриутробном периоде, то к моменту рождения яички полностью поражены и не функционируют. У пациентов с кариотипом 46ХУ имеется женское строение наружных гениталий и первичный гипогонадизм.

У пациентов женского пола яичники гормонально не активны до начала пубертата, что обусловливает возможность спонтанного пубертата у девочек. Каждый менструальный цикл происходит активация доминантного фолликула и синтез эстрогенов по StAR-независимому пути. Однако в связи с разрушением его к середине цикла овуляции и синтез прогестерона не происходят. Таким образом, у генетических девочек с липоидной гиперплазией надпочечников, как правило, имеет место первичная аменорея. При лабораторной диагностике у пациентов с липоидной гиперплазией выявляется низкий уровень всех стероидов, повышенный уровень адренокортикотронного гормона и активности ренина плазмы.

Терапия глюко- и минералокортикоидами проводится как и при остальных формах первичной надпочечниковой недостаточности, т. е. в заместительных, а не адренокортикотронный гормон подавляющих дозах, потому что нет избыточной секреции никаких стероидов. Пациенты с кариотипом 46ХУ адаптируются в женском поле, им проводится гонадэктомия в детском возрасте и с пубертатного возраста необходима заместительная терапия половыми стероидами. Заместительная терапия у пациентов с кариотипом 46ХХ должна проводиться прогестинами и при необходимости в комбинации с эстрогенами.

Дефицит 20, 22-десмолазы (фермента, отщепляющего боковую цепь холестерина). Долгое время считалось, что причиной липоидной гиперплазии надпочечников является дефицит 20, 22-десмолазы, однако мутаций в гене CYP1JA1, ответственном за синтез данного фермента, найдено не было. Предполагалось, что дефицит фермента, осуществляющего первый этап стероидогенеза, переход холестерина в прегненолон, приведет к прерыванию беременности во втором триместре, когда желтое тело матери истощается, а плацентарный синтез стероидов невозможен. Однако на сегодняшний день имеется описание семи пациентов с дефицитом 20, 22-десмолазы, обусловленными мутациями в гене CYP11A1. Все пациенты, кроме одного, независимо от кариотипа имели женский тип строения наружных гениталий и надпочечниковую недостаточность, манифестирующую в различные сроки от первых дней жизни до 9-летнего возраста. Уровень всех определяемых в крови стероидов был низким, тогда как уровень гонадотропинов, адренокортикотронный гормон и ренина был резко повышен. В отличие от липоидной гиперплазии надпочечников при данной форме врожденной дисфункции коры надпочеников у пациентов не отмечалось гиперплазии надпочечников, а у части пациентов при магнитно-резонансной томографии исследованиях надпочечники обнаружены не были.

Как и при липоидной гиперплазии, учитывая полное отсутствие стероидогенеза, доза глюкокортикоидов при этой форме врожденной дисфункции коры надпочеников является заместительной, нет необходимости добиваться стойкого подавления адренокортикотронного гормона У всех пациентов имеется потребность в назначении минералокортикоидных препаратов. При классическом варианте заболевания наружных половые органы феминные, вне зависимости от кариотипа, что определяет женский пол воспитания. В пубертатном возрасте всем пациентам необходимо проводить заместительную терапию эстрогенами. В единственном описанном неклассическом варианте заболевания пациент имел стволовую форму гипоспадии, был воспитан в мужском поле и дебют надпочечниковой недостаточности пришелся на 9 лет. В данном случае в пубертатном возрасте, скорее всего, потребуется заместительная терапия андрогенами.

Дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы. Фермент Р450с17 осуществляет 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, что является необходимым этапом для дальнейшего биосинтеза кортизола. Кроме того, этот фермент осуществляет отщепление боковой цепи С17-С20, превращая 21-стероиды в 19-стероиды (андрогены): дегидроэпиандростерон и андростендион. Оба эти процесса катализируются одним энзимом, синтез которого кодируется геном CYP17A1, локализованным на длинном плече 10 хромосомы и экспрессирующимся в надпочечниках и гонадах. В настоящее время получены сведения о большом количестве мутаций гена CYP/7A1, приводящих к дефекту биосинтеза глюкокортикоидов и половых гормонов.

При дефиците 17-а-гидроксилазы\17, 20-лиазы в избыточном количестве синтезируются минералокортикоиды — предшественники альдостерона (кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон), что приводит к развитию низкорениновой артериальной гипертензии и гипокалиемии. В литературе имеются также сообщения о мугациях гена CYP/7A/, приводящих к изолированной потере 17, 20-лиазной активности при минимальном дефиците 17-а-гидроксилазы. При этом у пациентов имеется ложный мужской гермафродитизм и гипогонадизм без явлений гиперальдостеронизма.

У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к вы-раженным проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть сформированы полностью по женскому типу или быть умеренно андрогенизированы. Внутренние мужские половые органы (производные вольфовых протоков) недифференцированы, однако дериваты мюллеровых (матка, фаллопиевы трубы) протоков атрофированы. Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и гормональные симптомы первичного гипогонадизма. У девочек наружные и внутренние гениталии формируются соответственно генетическому полу, однако в пубертатном возрасте также формируется первичный гипогонадизм.

При гормональном исследовании выявляются низкие показатели кортизола и половых гормонов и значительное повышение уровня прегненолона, прогестерона и стероидов, обладающих минералокортикоидной активностью: кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона. Уровень альдостерона снижен или находится в пределах нормы, хотя синтез его не нарушен. Это объясняется тем, что регуляция последних этапов синтеза альдостерона в клубочковой зоне осуществляется ренин-ангиотензиновой системой, активность которой подавлена высоким уровнем дезоксикортикостсрона. Уровень адренокортикотронного гормона значительно повышен.

Как и при всех других формах врожденной дисфункции коры надпочечников необходима терапия глюкокортикоидными препаратами. Общие принципы глюкортикоидной терапии аналогичны принципам терапии дефицита 21-гидроксилазы: доза глюкортикоидов должна быть ориентирована на подавление продукции адренокортикотронного ормона. В детском возрасте при открытых зонах роста следует отдавать предпочтение препаратам гидрокортизона, у взрослых больных следует применять пролонгированные препараты глюкортикоидов (преднизолон, дексаметозон).

Назначение глюкокортикоидных препаратов приводит к нормализации секреции минералокортикоидов и снижению артериальной гипертензии. У детей с недостаточностью Р450Ы7 для нормализации артериального давления могут потребоваться несколько более высокие дозы глюкортикоидов до 20 мг/м2 гидрокортизона.

Пациенты с ферментативными дефектами ранних этапов стероидогенеза имеют гонадную недостаточность при любом генетическом поле. Пациенты с мужским кариотипом (46ХУ) имеют женский тип строения наружных гениталий при рождении и их следует воспитывать в женском поле. Тестикулы при этом следует удалять в детском возрасте. В пубертатном возрасте назначается заместительная терапия женскими половыми гормонами.

У пациенток с женским генетическим полом (46ХХ) с дефицитом Р450с 17 выбор женского пола воспитания не вызывает сомнений, однако в пубертатном возрасте необходима заместительная терапия женскими половыми гормонами. Дефицит 3-b-ГСД. Существуют два изофермента 3-b-ГСД:
• тип 1 экспрессируется в плаценте, коже и молочной железе;
• тип 2 экспрессируется только в коре надпочечников и гонадах.

Изоферменты кодируются двумя различными генами, расположенными на коротком плече 1 хромосомы. Дефицит 3-b-ГСД обусловлен мутацией в гене HSD3B2, следовательно, нарушен синтез всех групп стероидов в надпочечниках и гонадах. Секретируемый в избытке дегидроэпиандростерон обладает слабой андрогенной активностью, но на периферии может конвертироваться в андростендион и тестостерон. Таким образом, общее количество андрогенов недостаточно для маскулинизации половых органов у мальчиков, но приводит к внутриутробной вирилизации наружных половых органов у девочек. Клиническая картина надпочечниковой недостаточности развивается у этих детей на первом месяце жизни. Гормональным критерием дефицита 3-b-ГСД является повышение соотношения Д-5/Д-4-стероидов.

Как и при других формах врожденной дисфункции коры надпочеников проводится терапия глюкокортикоидами в дозах, подавляющих избыточную секрецию адренокортикотронного гормона и заместительная терапия минералокортикоидами. Пациентам мужского пола проводится хирургическое лечение, направленное на коррекцию гипоспадии. У пациентов женского пола степень вирилизации как правило небольшая и не требует хирургической коррекции. В пубертатном возрасте у мальчиков происходит вирилизация за счет периферической конверсии эгидроэпиадростерона в тестостерон, но, как правило, пациенты нуждаются в заместительной терапии андрогенами.

Дефицит 21-гидроксилазы. До 90-95% всех форм врожденной дисфункции коры надпочеников приходится на дефицит 21-гидроксилазы. Частота встречавмости классических вариантов заболевания, рассчитанная по данным неонатального скрининга, в различных популяциях колеблется от 1:10 000 до 1:18 000 новорожденных. Чрезвычайно высокая частота выявлена в двух изолированных популяциях: у эскимосов западной Аляски — 1:280 и у жителей острова Ла Руньон в Индийском океане — 1:2 100. Частота неклассического варианта дефицита 21-гидроксилазы значительно выше от 0,3% до 0,01 % в мировой популяции и достигает 3,7% среди евреев Ашкенази.

21-гидроксилаза участвует в процессе биосинтеза кортизола и альдостерона, трансформируя 17а-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и прогестерон в дезоксикортикостерон. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола и минералокортикоидов. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку — прогестерон и 17а-гид-роксипрогестерон, а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы.

Повышенное количество надпочечниковых андрогенов внутриутробно приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального (мошоночного) шва. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные гениталии практически соответствуют мужским и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может отмечаться небольшое увеличение полового члена. После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции.

Также постнатально избыток андрогенов приводит к ускорению темпов физического развития и прогрессированию темпов костного созревания.
Деление на классическую и неклассическую форму основано на сроках проявления клинической картины заболевания, но имеет под собой молекулярное обоснование. Конкретная мутация приводит к определенной степени активности мутантного фермента, тем самым определяя тяжесть клинической картины. При нулевой активности фермента определяется тотальный дефицит глюко- и минералокортикоидов, что приводит к сольтеряющему состоянию в период новорожденное и выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек. При остаточной активности фермента от 1 до 10% развивается вирильная форма заболевания без нарушения минералокортикоидной функции, но приводящая к внутриутробной вирилизации плода. При активности фермента более 10% вирилизация про-является только после рождения в виде преждевременного адренархе в 4-5 лет, ускорения роста и костного возраста.

Дефект 21-гидроксилазы обусловлен многочисленными мутациями гена CYP21, кодирующего данный этот фермент. Ген расположен на коротком плече 6-й хромосомы рядом с главным комплексом гистосовместимости. В непосредственной близости с геном CYP21 расположен псевдоген CYP21P. Эти гены высокогомологичны, однако участвует в транскрипции 21-гидроксилазы только CYP21, имеющий в своей структуре 10 транскрибируемых экзонов и 9 интронов, CYP21P является псевдогеном, т. к. содержит ряд мутаций, из-за которых кодируемый ими белок полностью лишен активности. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21P аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности 21-гидроксилазы. В настоящее время описаны десятки мутаций CYP21P, приводящих к дефекту Р450с21. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом течения заболевания.

Основным критерием гормональной диагностики недо-статочности 21-гидроксилазы является повышение уровня 17-ОНП в сыворотке крови. Содержание 17-ОНП при классических формах заболевания более чем в 10 раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания определяются электролитные изменения в виде гиперкалиемии и гипонатриемии и определяется повышенная активность ренина плазмы. Также как и при других формах врожденной дисфункции коры надпочеников определяется высокий уровень адренокортикотронного гормона. Для диагностики неклассической формы заболевания используется стимулирующая проба с синтетическим аналогом адренокортикотронного гормона (препарат синактен или синактен-депо). Для молекулярно-генетической диагностики дефицита 21-гидроксилазы используются относительно дешевые методы диагностики, поскольку в данном случае имеются «частые» мутации (около 85% случаев), в остальных случаях проводится секвенирование гена CYP21.

Поскольку дефицит 21-гидроксилазы имеет большую распространенность, четкий гормональный маркер заболевания и тяжелые последствия при поздней постановке диагноза, для данного заболевания предложен и внедрен неонатальный скрининг. В основе скрининга лежит определение уровня 170НР в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге, взятом из пятки новорожденного на 3-4 сут жизни. Данные оцениваются в зависимости от сроков гестации и веса ребенка при рождении, поскольку недоношенные или маловесные дети имеют значительно более высокий уровень 170НР при отсутствии дефицита ферментов. После получения положительного результата скрининга ребенок должен быть осмотрен эндокринологом, который принимает решение о назначении терапии. Уровень 170НР может быть высоким у новорожденных с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы и при других формах врожденной дисфункции коры надпочеников (дефицит 17-а-гидроксилазы, дефицит 3-р-гидроксистероиддегидрогсназы, дефицит 11-Р-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы).

Все пациенты с классическими формами 21-гидроксилазной недостаточности получают глюкокортикоидную терапию. Препараты глюкокортикоидов возмещают дефицит собственного кортизола и по механизму отрицательной обратной связи подавляют чрезмерную секрецию гипоталамического кортиктропин-рилизинг-гормон и гипофизарного адренокортикотронного гормона, тем самым, снижая высокий уровень надпочечниковых андрогенов. Пациенты с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности получают до-полнительно к глюкокортикоидным препаратам препараты с минералкортикоидной активностью — флудроуортизон.

В настоящее время в терапии врожденной дисфункции коры надпочеников используются различные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон, преднизолон, кортизон, дексаметазон. Согласно международному консенсусу по диагностике и съезде Европейского общества педиатров-эндокринологов (ESPE), препаратом выбора у детей с открытыми зонами роста является таблетированный гидрокортизон, который начинается 3 раза в сутки в равных дозах и с равными промежутками времени. У детей пубертатного и постпубертатного возраста возможно применение пролонгированных препаратов — преднизолона и дексаметазона. Средние дозы гидрокортизона составляют 12-15 мг/м2.

Контроль адекватности терапии дефицита 21-гидроксилазы основан на показателях физического развития и данных гормонального обследования. Недостаточная доза глюкокортикоидов не подавляет адренокортикотронный гормон и приводит к высокому уровню андрогенов, что проявляется высоки¬ми темпами роста, быстрым прогрессированием темпов скелетного созревания и прогрессированием признаков вирильного синдрома. Передозировка препаратов негативно влияет на рост ребенка; снижение скорости роста свидетельствует о длительной передозировке глюкокортикоидов. О передозировке может свидетельствовать быстрая прибавка в весе, повышение аппетита.

Помимо клинических данных при оценке адекватности терапии используют гормональные показатели. К ним относится в основном уровень 17-гидроксипрогестерона и/или андростендиона в крови, а также экскреция прегнатриола с мочой. При гормональном контроле в процессе терапии следует опасаться снижения уровня 17-ОНП до минимальных нормативных показателей. Желательно поддерживать уровень 17-ОНП в верхних пределах нормы или несколько выше нормальных для возраста значений.

Дефицит 11-р-гидроксилазы. Дефицит Р450с11 встречается в популяции в 10 раз реже, чем дефицит 21-гидроксилазы. С наибольшей частотой он выявляется среди этноса мароканских евреев. Причиной заболевания являются мутации в гене CYP11/31, ответственным за синтез 11-Р-гидроксилазы. Дефицит 11-Р-гидроксилазы приводит к недостатку выработки кортизола и повышается продукция предшествующих ферментативному блоку стероидов: 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, а также надпочечниковых андрогенов. 11-дезоксикортикостерон обладает умеренными минералокортикоидными свойствами и его повышение вызывает задержку натрия и жидкости в организме, концентрация ренина при этом снижается. Гипернатриемия и гиперволемия приводят к повышению артериального давления.

Симптомы вирилизации у детей с дефектом развиваются по той же схеме, как и при дефиците 21-гидроксилазы. У новорожденных детей с 11-b-гидроксилазной недостаточностью имеются симптомы вирилизации наружных гениталии, схожие с дефицитом 21-гидроксилазы, уровень 17-ОНП также повышен, т. к. он является общим субстратом в процессе биосинтеза кортизола и минералокортикоидов, предшествующим воздействию 21-гидроксилазы и 11-b-гидроксилазы. Поэтому этим детям в раннем возрасте, как правило, ставится диагноз дефицита 21-гидроксилазы. Только лишь при возможности определения 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, непосредственных предшественников данного ферментативного блока, уровень которых значительно повышен, диагностируется дефицит 11-Р-гидроксилазы.

Как и при всех других формах врожденной дисфункции коры надпочечников необходима терапия глюкокортикоидными препаратами. Общие принципы глюкокортикоидной терапии аналогичны принципам терапии дефицита 21-гидроксилазы: доза глюкокортикоидов должна быть ориентирована на подавление продукции адренокортикотронного гормона.

У детей с дефицитом 11-b-гидроксилазы (как и при дефиците Р450Ы7) для нормализации артериального давления могут потребоваться несколько более высокие дозы глюкокортикоидов—15-20мг/м2 гидрокортизона. Следует отметить, что во время терапии у детей с дефицитом 11-Р-гидроксилазы могут наблюдаться симптомы минералокортикоидной недостаточности в виде симптомов потери соли, обусловленные снижением уровня 11-дезоксикортикостерона на фоне истинного дефицита альдостерона.

У пациентов с дефицитом 11-Р-гидроксилазы проблемы нарушений пола аналогичны тем, которые возникают при дефиците 21-гидроксилазы. Генетические девочки имеют симптомы врожденной вирилизации наружных гениталий, требующие хирургической коррекции. У мальчиков при отсутствии терапии формируется клиника преждевременного полового развития. Адекватная терапия глюкокортикоидными препаратами обеспечивает нормальное половое созревание и фертильность у пациентов как женского, так и мужского генетического пола.

Дефицит оксидоредуктазы — данная форма врожденной дисфункции коры надпочеников вы-делена совсем недавно, хотя первое описание пациентов с сочетанным дефицитом 21-гидроксилазы и 17-ос-гидроксил азы относится к 1985 г. Цитохром-Р450-оксидоредуктаза является флавопротеином, который обеспечивает электронами все микросомальные ферменты Р450, включая CYP51A1, CYP17A1, CYP21A2, и CYP19A1. Следовательно, недостаточность всех этих ферментов и проявляется у пациентов с дефицитом оксидоредуктазы. Относительная недостаточность 21-гидроксилазы (CYP21A2) приводит к внутриутробной вирилизации плодов с кариотипом 46ХХ, однако не наблюдается постнатального прогрессирования вирилизации, ускорения роста и костного созревания. Дефицит 17-а-гидроксилазы (CYP17A1) может приводить к недостаточной маскулинизации плодов с кариотипом 46XY и к развитию андрогеновой недостаточности в пубертатный период. Недостаточность CYP51A1 (холестерин-14-а-демитилазы), фермента, участвующего в биосинтезе холестерина, может приводить к формированию костных аномалий, таких как краниосиностоз, синостоз лучевой и локтевой костей и множественные контрактуры. Недостаточность ароматазы (CYP19A1) может вызывать гипогонадизм у женщин с дефицитом оксидоредуктазы, а недостаточность плацентарной ароматазы приводит к вирилизации матери во время беременности. Пациенты с дефицитом оксидоредуктазы могут развивать адреналовые кризы на стресс. Степень выраженности клинических проявлений определяется степенью снижения активности оксидоредуктазы.

При гормональных исследованиях у пациентов с дефицитом оксидоредуктазы определяется нормальный уровень кортизола и альдостерона, но низкий выброс кортизола на стимуляции адренокортикотронного. Уровень ренина и адренокортикотронный может быть нормальным или несколько повышенным. Определяется высокий уровень предшественников (прогестерона, прегненолона, 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона) и нормальный или несколько сниженный уровень ДГЕА и андростендиона. У взрослых пациентов определяется повышенный уровень гонадотропинов и несколько сниженный уровень тестостерона у мужчин и эстрадиола дефицит 17-а-гидроксилазы и дефицит 11-b-гидроксилазы), наоборот, наблюдаются гипокалиемия и гипернатриемия. Регуляция синтеза альдостерона осуществляется ренин-ангиотензиновой системой, поэтому при дефиците минералокортикоидов определяется повышенный уровень активности ренина плазмы. При гипертонических формах врожденной дисфункции коры надпочеников, когда имеется повышенный синтез стероидов с минералокортикоидной активностью, определяется задавленный уровень активности ренина плазмы и низкий уровень альдостерона.

При формах врожденной дисфункции коры надпочеников, протекающих с нарушением биосинтеза половых стероидов, в пубертатный период определяется повышенный уровень гонадотропных гормонов. Как и для большинства моногенных заболеваний, для всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников возможно проведение пренатальной диагностики. Пренатальную диагностику проводят в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными носителями дефекта гена CYP21, как правило, уже имеющие детей с данным заболеванием. Принцип пренатальной диагностики состоит в исследовании ДНК, полученной из ворсинок хориона, взятых методом пункционной биопсии на 9-11 нед беременности.

Лечение
Основным принципом в терапии всех форм врожденной дисфункции коры надпочеников является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола, тем самым подавить избыточную секрецию врожденной дисфункции коры надпочеников. В результате чего снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкокортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) оказывают негативное влияние на процессы роста. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гиду женщин. Окончательно диагноз подтверждается обнаружением мутации в гене РОЯ локализованном на длинном плече 7 хромосомы.

Терапия глюко- и минералокортикоидами у пациентов с дефицитом Р450-оксидоредуктазы проводится но показаниям с учетом клинической картины и данных гормонального обследования. Наличие адреналовых кризов в анамнезе и повышенный уровень адренокортикотронного гормона требуют назначения терапии.

Принципы диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников
Для различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников характерно разнообразие клинических проявлений. Симптомы заболевания определяются дефицитом одних и избытком других классов стероидов, обусловленных конкретным ферментативным блоком. Основной лабораторный метод диагностики всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников — это определение различных кортикостероидов в сыворотке крови. При классических вариантах заболевания стероидные соединения, предшествующие ферментативному блоку, повышены в десятки раз, что не вызывает затруднений в постановке диагноза. Следует помнить, что все стероидные соединения имеют схожую химическую структуру, что обуславливает значительный перекрест между ними при определении их концентрации. В настоящее время максимальной информативностью обладает метод мультистероидного анализа с предшествующим разделением всех стероидов с помощью хроматографии или массспектрометрии. При использовании данного метода можно не только определить точную концентрацию стероидных соединений, но и оценить соотношение предшественников и продуктов различных ферментов. В сводной таблице представлены гормональные маркеры каждой из форм врожденной дисфункции коры надпочечников.

Помимо изменения соотношения стероидных соединений, при всех формах врожденной дисфункции коры надпочеников определяется значительно повышенный уровень адренокортикотронного гормона. Биохимическими маркерами дефицита минералокортикоидов являются гиперкалиемия и гипонатриемия. При гипертонических формах врожденной дисфункции коры надпочеников (дерокортизона, необходимая для подавления адренокортикотронного гормона у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2. В среднем суточная доза гидрокортизона у детей старше года должна составлять 10-15 мг/м2. Препарат дается три раза в день в равных дозах (в 7.00-15.00-22.00). У детей с зонами роста, близкими к закрытию, возможно применение пролонгированных глюкокортикоидных препаратов, оказывающих более выраженный АКТГ-подавляюший эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг/м2 в день (преднизолон — 2-4мг\м2, дексаметазон — 0,25-0,35 мг/м2). Для максимального подаапения секреции адренокортикотронного гормона 1/3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы (в 7.00) и 2/3 дозы перед сном (в 23.00). Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы. Критериями адекватности терапии глюкокортиконцами в первую очередь служат показатели физического развития и костного созревания. Избыток глюкокортикоидов подавляет скорость роста и тормозит костный возраст, способствует избыточной прибавке веса. Дефицит глюкокортикоидных препаратов проявляется слабостью, склонностью к инфекционным заболеваниям. При декомпенсации заболевания вследствие недостаточной дозы глюкокортикоидных препаратов проявляются симптомы избытка стероидов — предшественников ферментативного блока. Так при дефиците 21-гидроксилазы и дефиците 11-b-гидроксилазы избыток андрогенов вызывает ускорение роста и костного возраста, прогрессируют клинические симптомы вирилизации. При гипертонических форма врожденной дисфункции коры надпочечников дополнительным критерием адекватности глюкокортикоидной терапии является уровень артериального давления. Существуют лабораторные критерии, по которым определяют дозу глюкокортикоидных препаратов. Для всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников критерием может служить нормальный уровень адренокортикотронного гормона и для каждой из форм врожденной дисфункции коры надпочечников таким критерием будет стероидное соединение — предшественник ферментативного блока.

В зависимости от конкретной формы врожденной дисфункции коры надпочечников для лечения используются дополнительные группы препаратов. При формах врожденной дисфункции коры надпочечников, протекающих с дефицитом минералокортикоидов обязательным является назначение флюдроксикортизона в дозе 0,05-0,3 мг/сут. Критерием адекватности терапии минералокортикоидными препаратами является уровень активности ренина плазмы. При формах врожденной дисфункции коры надпочечников, протекающих с дефицитом половых стероидов в пубертатном периоде, необходимо проводить заместительную терапию эстрагенами или андрогенами в зависимости от выбранного пола воспитания. При некоторых формах врожденной дисфункции коры надпочечников необходимо оперативное лечение, направленное на коррекцию наружных гениталий в соответствии с полом адаптации пациента. В случае женского паспортного пола у пациента с кариотипом 46XY проводится обязательное удаление гонад в детском возрасте.


Оцените статью: (13 голосов)
4.31 5 13
Статьи из раздела Эндокринология на эту тему:
Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Инфекционное поражение надпочечников
Кровоизлияния в надпочечники
Метастатическое поражение надпочечников
Митохондриальные болезни





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти