Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Физиология дифференцировки пола

Физиология дифференцировки пола
Пол человека (как и всех млекопитающих) определяется набором половых хромосом — XY и XX, которые содержат необходимые гены, включающие процесс трансформации первичной бипотенциальной гонады в тестикул или в яичник. Функционирующие яички обусловливают формирование внутренних и наружных мужских гениталий. Женский тип формирования внутренних и наружных гениталий является базовым, не требует активного гормонального влияния и развивается при отсутствии яичек.

Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на три основных этапа. Первый этап — общий для эмбрионов любого пола, ограничен 1-7 нед эмбриогенеза. В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и предшественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого пола. К 4 нед развития от урогенитального гребешка (производного мезодермы) дифференцируются фетальные надпочечники и первичная гонада в виде утолщения целомического эпителия над мезонефросом (первичной почкой). С 4 нед в первичную гонаду начинают активно мигрировать примордиальные герминативные клетки — гоноциты.


Этот процесс контролируется большим количеством генов аутосомного происхождения. Предшественники внутренних половых органов у плода любого пола формируются к 4 нед эмбриогенеза и представляют собой две пары протоков, отшнуровывающихся от части мезонефроса, не участвующего в образовании первичной гонады: вольфовы и мюллеровы протоки. Оба этих протока заканчиваются в урогенитальном синусе — едином мочеполовом отверстии, открывающемся на промежности. Вольфовы протоки являются предшественниками внутренних половых органов мальчика, мюллеровы протоки — предшественники внутренних гениталий девочки. Предшественники наружных гениталий формируются из обшего эктодермального зачатка — генитального бугорка, двух уретральных складок и валиков. Патология на этом этапе: мутации аутосомных генов, экспрессирующихся в урогенитальном кольце, приводят к гонадному дисгенезу у плода любого генетического пола в сочетании с патологией почек, надпочечников и других органов.

Второй этап эмбриональной дифференцировки пола — формирование из первичной гонады тестикула или яичника (7-10 нед).


Этот критический период эмбриогенеза обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах. К 7-8 нед эмбриогенеза начинает экспрессироваться ген SRY, локализованный на коротком плече Y-хромосомы. Экспрессия этого гена служит сигналом для дифференцировки клеток Сертоли, которые начинают ограничивать герминативные клетки, формируя тубулярную структуру (7-8 нед). Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8-10 нед) и быстро формируют свою ультраструктуру, включая ферменты стероидогенеза и рецепторы к лютропину/ХГ, что приводит к повышению секре¬ции тестостерона.

Отсутствие экспрессии SPY является сигналом для дифференцировки первичной гонады в яичник. Однако одного этого фактора недостаточно. Для полноценного формирования овариальных структур необходимо участие других генетических факторов. Наиболее важным является ген, экспрессирующийся .на Х-хромосоме. Удвоение этого гена (при кариотипе XX) — необходимое условие для овариальной дифференцировки, поэтому ген имеет название DSS — dosage-sensitive sex reversal region on Xchromosome (в литературе этот ген известен под названием DAX1-ген (Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenital, on Xchromo- some), т.


к. его мутации у мальчиков приводят к врожденной аплазии надпочечников). После получения необходимого генетического сигнала о возможности формирования первичной гонады в яичник, герминативные клетки начинают перемещаться к периферии, формируя корковый слой яичника. С 8 по 13 нед эмбриогенеза число герминативных клеток в яичнике начинает стремительно увеличиваться за счет массивного митотического деления. С 13 нед митотическое деление прекращается — оогонии превращаются в ооциты. Ооциты окружаются слоем веретенообразных клеток — предшественников гранулезы. Клетки гранулезы содержат необходимые ферментные системы стероидогенеза, однако рецепторы к лютропину и фолликулостимулирующему гормону на поверхности этих клеток отсутствуют, поэтому секреция эстрогенов в яичниках в эмбриональный период минимальна. Патология на этом этапе: отсутствие гена SRY у субъекта с нормальным кариотипом XY приводит к дисгенезии тестикул. И наоборот, наличие SRY y субъекта с нормальным женским кариотипом приводит в формированию первичной гонады в тестикул (XX — мужчины, истинный гермафродитизм). Возможны патологические ситуации, когда происходит удвоение гена DSS у субъекта с нормальным мужским кариотипом XY— в этой ситуации первичная гонада трансформируется в яичник. Недостаточность дозы DSS приводит к гонадному дисгенезу у субъектов с кариотипом ХО.

Третий, завершающий этап половой дифференцировки — формирование внутренних и наружных гениталий плода (9-14 нед). Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с 9 по 10 нед эмбриогенеза секретируют белок — антимюллеровый гормон, который приводит к регрессу мюллеровых протоков. Клетки Лейдига, стимулированные плацентарным ХГ, а затем и собственным лютропином, секретируют нарастающее количество тестостерона, концентрация которого у плода к 14 нед развития достигает пубертатных значений. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона (продукт воздействия клеточного фермента 5а-редуктазы — дигидротестостерон) активно трансформирует предшественники наружных гениталий: половой бугорок — в половой член, половые складки — в мошонку, формируя мужской тип половых органов.

У плода женского пола отсутствие антимюллерового гормона приводит к персистенции мюллеровых протоков, из которых формируются матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы. Отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие дигидротестостерона приводит к формированию женских наружных гениталий: половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки — как половые губы. Патология на этом этапе: различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма. Дефект секреции антимюллерового гормона у мальчиков приводит к формированию у них матки и фаллопиевых труб (иногда — как случайная находка у здоровых мужчин, чаше — сочетание с бесплодием). Дефект биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона — фемининное или бисексуальное строение наружных гениталий при нормальном развитии тестикул.

У девочек экстрагонадальная секреция тестостерона приводит к андрогенизации наружных гениталий при нормально сформированных яичниках. Повышенная экспрессия антимюллерового гормона приводит к агенезии матки и влагалища (синдром Рокитанского).

Классификация нарушений формирования пола.
• Хромосомные нарушения формирования пола:
— синдром Шерешевского-Тернера 45X0;
— синдром Кляйнфельтера 47XXY;
смешанная дисгенезия гонад 46XY/45XO;
— овотестикулярное нарушение формирование пола 46XY/46XX.

• Нарушение формирования пола 46XY:
— обусловленное нарушением развития гонад;
• овотестикулярное нарушение формирования пола 46XY;
• дисгенезия гонад;
• синдром эмбриональной тестикулярной регрессии;
— обусловленное нарушением биосинтеза тестостерона:
• дефект рецептора лютропина;
• врожденная дисфункция коры надпочечников:
• дефект STAR-протеина;
• дефицит 20,22-десмолазы;
• дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы;
• дефицит 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы;
• дефицит оксидоредуктазы;
• дефицит 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
— обусловленное нарушением метаболизма или действия тестостерона:
• дефицит 5-а-редуктазы;
• синдром резистентности к андрогенам вследствие дефекта рецептора к андрогенам;
— эмбриопатии, не связанные с эндокринной дисфункцией.
• Нарушение формирования пола 46ХХ:
— обусловленное нарушением развития гонад:
• дисгенезия гонад;
• овотестикулярное нарушение формирования пола 46ХХ;
• тестикулярное нарушение формирования пола 46XX;
— обусловленное внутриутробной гиперандрогенией:
• врожденная дисфункция коры надпочечников:
• дефицит 21 -гидроксилазы;
• дефицит 11-Р-гидроксилазы;
• дефицит 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
• дефицит ароматазы;
• ятрогенная внутриутробная гиперандрогения;
• вирилизируюшие заболевания матери;
— эмбриопатии.

Диагностика нарушений формирования пола:
• Кариотип.
• Электролиты (калий, натрий).
• УЗИ органов малого таза.
• Гормоны крови.
• Проба с хорионическим гонадропином человека (по 1000-1500 Ед 1 раз/сут в течение 3 дней, на 5 день забор крови на тестостерон, дигидротестостерон, андростендион).
• Проба с адренокортикотронном гормоном (синактендепо) 250 мг в/м однократно, забор крови через 10-12 и через 24 ч на кортизол, 17-ОНП, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиадростерона сульфата, андростендион, 11-дезоксикортизол.
• Молекулярно-генетические исследования.
• Лапароскопия.

При первичном осмотре уточняют строение наружных половых органов, которое оценивается по шкале Прадера. Если удается пальпировать гонады в расщепленной мошонке или по ходу паховых каналов, речь идет о тестикулах. Поскольку значительная часть нарушений формирования пола приходится на раз-личные формы нарушения стероидогенеза, которые могут сопровождаться надпочечниковой недостаточностью, важно новорожденным проводить мониторинг электролитов крови во избежание развития сольтеряющего криза. Нарастающая гиперпигментация свидетельствует в пользу врожденной дисфункции коры надпочечников. Обязательно всем новорожденным проводится цитогенетическое исследование. Определение кариотипа не должно служить поводом для выбора паспортного пола ребенка.

В первые дни жизни проводится УЗИ органов малого таза, при котором оценивается наличие или отсутствие матки и осуществляется поиск гонад. При нарушении формирования пола, связанных с нарушением закладки и развития гонад, как правило, независимо от кариотипа у пациентов имеется производные мюллеровых протоков. Отсутствие матки при кариотипе 46XY свидетельствует в пользу форм нарушения формирования пола, связанных с на-рушением синтеза или действия андрогенов. Отсутствие пальпируемых гонад, наличие матки при УЗИ и кариотип 46ХХ у ребенка с неправильным строением гениталий чаше всего обусловлены дефицитом 21-гидроксилазы. Под-тверждается диагноз высоким уровнем 17-ОНП крови.

«Золотым стандартом» в диагностике нарушений формирования пола является проба с хорионическим гонадотропином человека, которая позволяет оценить наличие и функциональную активность тестикулярной ткани и выявить нарушения в биосинтезе тестостерона. На пробе оценивается степень повышения уровня тестостерона и дигидротестостерона, а также соотношение тестостерона к андростендиону, как маркер дефицита 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы.

Для дифференциальной диагностики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников используется проба с адренокортикотронным гормоном, на которой оценивается соотношение предшественников к продуктам стероидогенеза. Целесообразно исследование стероидов с помощью метода тандемной масс-спектрометрии или жидкостной хроматографии.

Нередко дисгенезия гонад сочетается с пороками развития почек, что может быть выявлено с помощью УЗИ и анализов мочи. Если не удается обнаружить гонады в мошонке или паховых каналах и имеется кариотип 46XY или положительная проба с хорионическим гонадотропином человека, необходимо проведение лапароскопии с возможной биопсией гонад. Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола может быть установлен только после диагностической лапароскопии. При дисгенезии гонад велика вероятность развития гонадобластом.

Во многих случаях нарушения формирования пола установить нозологическую форму можно только по результатам молекулярно-генетического исследования. В ряде случаев установить причину нарушения формирования пола на сегодняшний день не удается.

Нужно помнить, что причинами микропениса и/или двустороннего крипторхизма могут быть гипопитуитаризм и изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. В таком случае проводится гормональное обследование, у мальчиков первых трех месяцев жизни информативным будет определение уровней лютропин, фолликулостимулирующий гормон и тестостерона и при необходимости проба с аналогами лютропина.

Нозологические формы нарушения формирования пола
Овотестикулярное нарушение формирования пола
Одновременное формирование тестикулярной и овариальной ткани у одного субъекта обозначается как овотестикулярное нарушение формирования пола, или, по старой классификации, истинный гермафродитизм. Гонады — тестикул и яичник — могут быть сформированы изолированно или овариальная и тестикулярная ткань могут находиться в пределах одной гонады — ovotestis. Кариотип при овотестикулярном нарушении формирования пола достаточно вариабелен. С наибольшей частотой встречается нормальный женский кариотип — 46ХХ, реже — нормальный мужской — 46XY или мозаика 46XX/46XY (химеризм). Клинические проявления данной формы нарушения формирования пола разнообразны и обусловлены функциональной активностью овариальной или тестикулярной ткани. При рождении наружные гениталии имеют бисексуальное строение, часто имеется паховая грыжа, содержащая одну из гонад (как правило, тестикул или ovotestis). Строение внутрен¬них гениталий также вариабельно и отражает эндокринную функцию гонад во внутриутробный период. Матка и маточные трубы формируются на стороне локализации яичника. При двустороннем ovotestis матка рудиментарна. В пубертатном возрасте чаще преобладает овариальная активность, сопровождающаяся повышенной секрецией эстрогенов. У подростка, воспитывающегося как мальчик, увеличиваются молочные железы, появляются выделения из половых путей. Значительно реже встречаются случаи с преобладанием тестикулярной активности. При этом в пубертате отмечаются явления андрогенизации.

Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола окончательно подтверждается после гистологического исследования гонад при проведении диагностической лапаротомии. Обнаруженные ovotestis подлежат обязательному удалению в связи с высоким риском малигнизации. У большинства детей предпочтительнее выбор женской половой принадлежности, т. к. тестикулярная ткань, как правило, неполноценна, дисгенетична и также подлежит удалению. Обнаружение ткани яичника является неоспоримым доводом в пользу выбора женского пола, т. к. овариальная ткань обладает хорошей функциональной активностью и обеспечивает в пубертатном возрасте самостоятельное половое созревание.

Смешанная дисгенезия гонад
Смешанная дисгенезия яичек характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрековая гонада и тестикул с противоположной стороны. Причиной являются хромосомные аномалии в виде мозаицизма 45XO/46XY. Наружные гениталии при рождении бисексуальны (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку, фаллопиевы трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрековой гонады. В фенотипе могут отмечаться стигмы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. В период пубертата возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Возможна адаптация в мужском поле после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий (создание пениальной уретры) и обязательном удалении стрековой гонады в связи с опасностью гонадобластоза (до 25%). Яичко, расположенное в мошонке, требует обязательного контроля на предмет развития опухоли, у подростков проводят биопсию для исключения карциномы in situ. При меньшей степени вирилизации гениталий целесообразно проводить адаптацию в женском поле, поскольку пациенты имеют матку, ухудшенный ростовой прогноз и риск развития гонадобластомы. В таком случае гонадэктомия проводится в допубертатном возрасте для предотвращения вирилизации в период полового созревания, кроме того, проводятся феминизирующая пластика и заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Дисгенезия гонад 46 XY
Дисгенезия гонад 46XY характеризуется двусторонним дисгенезом яичек с недостаточной функцией клеток Лейдига и Сертоли. Причиной дисгенезии гонад являются мутации генов, ответственных за дифференцировку яичка (WTI, SF1, SRY, SOX9, DHH, ATRX, ARX) или чрезмерная экспрессия факторов, которые в избыточном количестве препятствую нормальной дифференцировкс яичка (DAXI, SOX9). В случае полной агенезии гонад имеется правильное женское строение наружных и внутренних гениталий, заболевание выявляется в период пубертата при отсутствии полового развития. При частичной дисгенезии гонад имеется слабая маскулинизация наружных гениталий, чаще всего имеются производные мюллеровых протоков. В пу-бертатном возрасте проявляются клинические и гормональные признаки гипергонадотропного гипогонадизма. При дисгенезии гонад существует высокий риск развития гонадобластом (семиномы и дисгерминомы). Часто имеет место сочетание дисгенезии гонад с пороками развития почек и нервной системы. Отсутствие функциональной способности яичек диктует выбор женского пола с проведением феминизирующей коррекции наружных гениталий и обязательным удалением дисгенетичных гонад. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию женскими половыми гормонами.

Синдром эмбриональной тестикулярной регрессии
Причина данного синдрома на сегодняшний день неизвестна. У пациентов отсутствуют производные мюллеровых протоков, и наружные гениталии чаше всего имеют правильное мужское строение, что говорит о функциональной активности тестикул во внутриутробном периоде. Как правило, пациенты хорошо адаптируются в мужском поле, в пубертатный период проводится заместительная терапия андрогенами.

Дефект рецептора лютропина
Дефект рецептора лютропина у мальчиков (46XY) приводит к резкой гипоплазии или аплазии клеток Лейдига в тестикулах. Клинические проявления дефекта рецептора лютропина чрезвычайно варьируют: от выраженных проявлений гермафродитизма с фемининным строением наружных гениталий до симптомов первичной гонадной недостаточности и микропениса у мальчиков с нормальным формированием гениталий, соответствующих мужскому фенотипу. Дифференцировка внутренних мужских половых органов, формирующихся из вольфовых протоков, нарушена. Внутренние женские половые органы — дериваты мюллеровых протоков — отсутствуют, т. к. внутриутробная секреция антимюллерового гормона обеспечивается клетками Сертоли, функция которых сохранена. При гистологическом исследовании тестикул выявляется полное отсутствие или резкая гипоплазия клеток Лейдига. Клетки Сертоли и сперматогонии сохранны. Уровень лютропина и соотношение лютропина/фолликулостимулирующего гормона резко повышены, концентрация тестостерона минимальна и не возрастает после введения хорионического гонадотропина человека.

Нарушение биосинтеза тестостерона
Существует четыре ферментные системы, участвующие в биосинтезе андрогенов. Три из них (CYP11A1, CYP17, HSD3B2) и функционирующий StAR-протеин контролируют ранние ступени стероидного биосинтеза и являются общими для синтеза кортизола и андрогенов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Дефицит этих ферментов и белков приводит к врожденной дисфункции коры надпочечников. Конечный этап биосинтеза тестостерона происходит только в гонадах, фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа переводит андростендион в тестостерон.

Недостаток тестостерона в период внутриутробного развития у мальчиков ведет к недостаточной маскулинизации наружных гениталий, а при полном блоке — к их фемининному строению.
• Дефект StAR-протеина — белка, контролирующе¬го перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступным для дальнейшего ферментативного превращения, вызывает врожденную липоидную гиперплазию надпочечников — тяжелое заболевание, сопровождающееся дефицитом всех классов стероидов в надпочечниках и гонадах. Ведущие клинические симптомы обусловлены тяжелой глюко- и минералокортикоидной недостаточностью. Отсутствие секреции андрогенов в период внутриутробного развития у мальчиков приводит к полному отсутствию или недостаточной маскулинизации наружных гениталий.
• Дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы (Р450с17) — фермента, осуществляющего 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона и отщепление боковой цепи С 17-С20, приводит к нарушению биосинтеза кортизола в надпочечниках и андрогенов в надпочечниках и гонадах. Биосинтез минералокортикоидов не нарушен. У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к выраженным проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть полностью фемининны или умеренно андрогенизированы. Внутренние половые органы недифференцированы, однако дериваты мюллеровых протоков атрофированы. Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и гормональные симптомы первичного гипогонадизма. Характерной особенностью данной формы врожденной дисфункции коры надпочечников является выраженная артериальная гипертензия, обусловленная избытком минералокортикоидов (кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона) — предшественников биосинтеза альдостерона.
• Дефицит 3-b-гидроксистероид-дегидрогеназы — редкая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, приводящая к выраженной недостаточности минералокортикоидной, глюкокортикоидной и андрогеновой продукции. Фермент способствует превращению прегненолона в прогестерон, 17-а-прегненолона в 17-а-прогестерон, дегидроэпиандростерона в андростендион, т. е. участвует в биосинтезе стероидов, необходимых для образования минералокортикоидов, глюкор- тикоидов и половых стероидов. При гормональном исследовании выявляется снижение уровней прогестерона, 17-ос-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортизола, кортизола, 11-дезоксикортикостерона, альдостерона, андростендиона и тестостерона — Д-4-стероидов, биосинтез которых требует участия 3-b-HSD2. Уровень Д-5-стероидов, предшествующих ферментативному блоку, — 17-а-гидроксипрегненолона, прегненолона и дегидроэпиандростерона — значительно повышен. У мальчиков слабая андрогеновая активность дегидроэпиадростерона недостаточна для полной андрогенизации наружных гениталий: кавернозные тела полового члена недоразвиты, имеется гипоспадия.
• Дефицит 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы. Фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа тип 3 (17-р-ГСД 3) осуществляет свое действие только в гонадах, превращая андростендион в тестостерон. Его дефицит не сопровождается глюкокортикоидными и минералокортикоидными нарушениями, следовательно, данная форма нарушения стероидогенеза не относится к группе врожденно йдисфункции коры надпочечников. Мальчики с этим ферментативным дефектом при рождении имеют практически женский тип строения наруж¬ных гениталий. В пубертатном возрасте значительно возрастает уровень андростендиона, который на периферии превращается в тестостерон с помощью 17-р-гидроксистероиддегидрогеназ других типов, экспрессирующихся вне гонад. В гормональном статусе выявляются высокие уровни андростендиона и эстрона при сниженном или нормальном содержании тестостерона.
• Дефицит 5-а-редуктазы — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене SRD5A2. Фермент 5-а-редуктаза переводит тестостерон в дигидротестостерон, который необходим для маскулинизации наружных гениталий у мальчиков. Строение наружных гениталий у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы ближе к женскому типу, в то время как внутренние половые органы сформированы правильно по, мужскому типу. В пубертатный период при нарастающем уровне тестостерона происходит выраженная маскулинизация за счет активности 5-а-редуктазы 1-го типа. У части пациентов сохранена фертильность, в связи с чем оправдана адаптация в мужском поле. Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ при нормальном уровне тестостерона на фоне стимуляции хорионического гонадотропина человека.

Синдром резистентности к андрогенам
Синдром резистентности к андрогенам (синдром тес-тикулярной феминизации) является одной из самых частых причин нарушений формирования пола 46XY. Частота встречаемости составляет 1:50 000 новорожденных мальчиков. Заболевание имеет Х-сцепленный характер наследования. Патогенез заболевания обусловлен дефектом гена рецептора андрогенов. Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма, при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполная, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы) отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо закачивается. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в различной степени гипоплазированы.

При полной форме заболевания отсутствуют все признаки, обусловленные действием андрогенов. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Гонады могут находиться брюшной полости или в паховых каналах, реже — в больших половых губах. В пубертатном возрасте формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. Выбор женского пола никогда не вызывает сомнений. Диагноз в допубертатном возрасте ста-вится лишь случайно, при операции по поводу паховой грыжи, при которой в области паховых каналов обнаруживаются тестикулы. В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу первичной аменореи, при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток. При гормональном обследовании определяются высокие показатели тестостерона. Уровень эстрадиола повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в фолликулиновую фазу цикла. Повышенный уровень Э2 является следствием периферического превращения большого количества Т и достаточен для реализации фемининного фенотипа пациентов. Отсутствие влияния андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза приводит к значительному повышению уровня лютропина, концентрация фолликулостимулирующего гормона не изменяется. При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток Лейдига, сперматогенез отсутствует. Высокий риск развития новообразований диктует необходимость оперативного удаления тестикул и последующей заместительной терапии женскими половыми гормонами.

В этот период производится операция по созданию полно-ценного влагалища — кольпопоэз. Неполные формы синдрома андрогеновой нечувствительности чрезвычайно гетерогенны. У большинства детей при неполной форме андрогеновой нечувствительности имеется мошоночная или пениальная форма гипоспадии, характерная шалевидная расщепленная мошонка, недо-развитие кавернозных тел полового члена. Тестикулы чаше локализованы в расщепленной мошонке или находятся в паховом канале. В пубертатном возрасте развиваются молочные железы, больные хорошо адаптируются в женском поле. Вариант фенотипа, при котором строение наружных близко к нормальному мужскому, носит название синдром Рейфенштейна. Имеются сообщения о патологии андрогеновых рецепторов при таких нарушениях, как микропенис, изолированная гипоспадия, азооспермия. В пубертатном возрасте большинство пациентов имеют гинекомастию, недостаточное развитие полового оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровней тестостерона и лютропин. Во всех случаях, за исключением синдрома Рейфенштейна, предпочтительнее выбор женского пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и заместительной терапией женскими по-ловыми гормонами с пубертатного возраста.

Около 1:20 000 мальчиков имеют кариотип 46ХХ. В отличие от пациентов с истинным гермафродитизмом, эти больные не имеют бисексуального строения наружных гениталии. Половой член и мошонка сформированы по мужскому типу, однако могут встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также соответствуют мужскому полу, яички, как правило, не опущены и гипоплазированы. В пубертатном возрасте определяются симптомы парциальной недостаточности тестостерона, показатели лютропина и фолликулостимулирующего гормона повышены. Взрослые ХХ-мужчины бесплодны. В отличие от пациентов с синдромом Кляйнфельтера, ХХ-мужчины не имеют нарушений интеллекта. Для них также не характерны высокорослость и гинекомастия. Предполагаемой причиной заболевания является транслокация SRY отцовской Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосомы в период мейоза предшественников сперматозоидов. Однако наличие SRY доказано только у части ХХ-мальчиков.

Врожденная дисфункция коры надпочечников, приводящая к нарушениям формирования пола 46ХХ (дефицит 21-гидроксилазы, 11-b-гид- роксилазы, 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы). Дефицит 21 -гидроксилазы — самая частая причина нарушения формирования пола 46ХХ. Частота встречаемости заболевания составляет 1:14 000 новорожденных. Дефицит 11-Р-гидроксилазы встречается в 10 раз реже. Патогенез врожденно йдисфункции коры надпочечников обусловлен врожденным дефицитом ферментных систем адреналового стероидогенеза, приводящим к недостаточной секреции кортизола, что приводит к гиперпродукции адренокортикотронного гормона и гиперстимуляции надпочечников. В этих условиях надпочечники начинают секретировать огромное количество стероидов, предшествующих ферментному блоку, которые при данных формах служат источником для биосинтеза андрогенов. Внутриутробная гиперандрогения приводит к вирилизации наружных гениталий у девочки. В постнатальный период симптомы андрогенизации нарастают, происходят ускорение роста, прогрессирование скелетного созревания. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы служит уровень 17-ОНР. Необходимо помнить, что более 70% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы имеют дефицит минералокортикоидов, который в новорожденный период приводит к развитию сольтсряющих кризов. Дефицит 11-Р-гидроксилазы, помимо андрогенизации, проявляется низкорениновой артериальной гипертензией вследствие избытка 11-дезоксикортикостерона.

Дефицит З-Р-гидроксистероиддегидрогеназы встречается чрезвычайно редко. Недостаток этого фермента приводит к нарушению биосинтеза всех классов стероидов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Однако ферментативный блок не нарушает синтез дегидроэпиадростерона — стероида, обладающего слабой андрогеновой активностью. В результате гиперстимуляции надпочечников высоким уровнем адренокортикотронного гормона, концентрация дегидроэпиадростерона и дегидроэпиадростеронасульфата значительно повышается. Этого достаточно для того, чтобы вызвать внутриутробную вирилизацию наружных гениталий у девочки.

Дефицит ароматазы — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CYP/9. Фермент ароматаза осуществляет превращение андрогенов в эстрогены — тестостерона в эстрадиол, андростендиона в эстриол и дегидроэпиадростерона в эстрон. Во внутриутробный период ароматаза превращает и материнские, и эмбриональные андрогены в эстрогены. При дефиците ароматазы происходит внутри-утробная вирилизация у плодов женского пола и вирилизация матери во время беременности. В пубертатном возрасте у девочек с дефицитом ароматазы отсутствуют увеличение молочных желез и менструальная функция. Симптомы вирилизации прогрессируют. В яичниках отмечаются поликистозные изменения. При лабораторном исследовании выявляется повышенный уровень всех андрогенов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиадростерона и его сульфата. Уровень эстрогенов значительно снижен. Гонадотропные гормоны повышены. На фоне терапии эстрогенными препаратами нормализуется уровень гонадотропинов и андрогенов, развиваются молочные железы, приходят менструации.

Тактика определения пола воспитания ребенка с нарушением формирования пола
Определение половой принадлежности пациента проводится только после первичного обследования и, по возможности, установления диагноза. Пол ребенку должен быть установлен даже в том случае, когда нозологическая форма нарушения формирования пола не определена. У родителей не должно оставаться неопределенности и неуверенности в правильности выбора паспортного пола ребенка. Необходимо постоянно проводить разъяснительную работу с родителями, обсуждая предпринимаемые шаги в диагностике заболевания. В то же время необходимо соблюдать конфиденциальность и строго ограничить круг чле-нов семьи, посвященных в диагноз ребенка. Решение о выборе пола воспитания у ребенка с непра-вильным строением наружных гениталий принимается целой коллегией врачей разных специальностей.

Факторы, определяющие выбор половой принадлежности:
• нозологическая форма нарушения формирования пола;
• степень вирилизации наружных гениталий;
• возможности хирургической коррекции;
• потребность и эффективность заместительной терапии;
• репродуктивные возможности;
• социальные и культурные особенности семьи. Обобщая, можно сказать, что женский пол воспитания предпочтителен для полной формы синдрома нечувствительности к андрогенам, для неполной формы нечувствительности к андрогенам с умеренной степенью вирилизации, для врожденной дисфункции коры надпочечников 46ХХ. Выбор мужского пола оправдан у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы, дефицитом 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы, для пациентов с выраженной маскулинизацией при неполной форме синдрома нечувствительности к андрогенам. Во всех остальных случаях вопрос о половой принадлежности решается индивидуально.

При адаптации в женском поле хирургическая коррекция наружных гениталий должна проводиться у детей младшего возраста (до 2 лет), чтобы избежать нарушений самоидентификации пола у этих девочек. При наличии тестикулярной ткани показано ее удаление в детском возрасте.
При адаптации в мужском поле может быть показана терапия андрогенами коротким курсом для увеличения размеров полового члена в раннем возрасте, пока сохраняется высокая чувствительность тканей. Орхидопексию целесообразно проводить в возрасте 12-18 мес, чтобы улучшить функциональный прогноз и обеспечить контроль за возможным развитием опухоли в яичках. В детском возрасте должны быть удалены овотестис и дисгенетичные тестикулы, поскольку существует высокий риск развития гонадобласгом.

Заместительная терапия половыми стероидами требуется подавляющему числу пациентов с нарушением форми-рования пола. При мужском паспортном поле терапию андрогенами следует начинать в возрасте 12-14 лет, при женском паспортном поле эстрогены применяют с 11-13 лет. Общие принципы заместительной терапии не отличаются от таковых при гипогонадизме, В случае женского пола воспитания у пациентов без матки нет необходимости в дополнительной терапии препаратами прогестерона.


Оцените статью: (7 голосов)
3.86 5 7





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти