Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Генетические аспекты детской онкологии

Генетические аспекты детской онкологии
В основе развития злокачественной опухоли лежит накопление множества нарушений в геноме клетки. Доказательства генетической основы рака и понимание механизмов превращения нормальных клеток в опухолевую были получены с помощью молекулярно-генетических исследований, основную роль в которых сыграли неоплазии детского возраста. Картирование и клонирование генов, определение частоты и спектра мутаций, идентификация генов, вовлеченных в злокачественную трансформацию и опухолевую прогрессию, стали основными в познании закономерностей организации и функционирования генома человека. К настоящему времени установлено, что гены, ответственные за злокачественную трансформацию, — это гены, структурно-функциональные изменения (мутация) которых, в конечном счете, приводят к неконтролируемому делению клетки. Главная роль в злокачественной трансформации клетки принадлежит двум классам генов: 1) протоонкогенам, которые в норме осуществляют контроль клеточной пролиферации, раннего развития, морфогенеза и клеточной дифференцировки, а в случае структурно-функциональных изменений этих генов их принято называть онкогенами; 2) генам-супрессорам или антионкогенам, кодирующим регуляторные белки и участвующим в регуляции клеточного деления, при инактивации такого гена (генов) может возникнуть бесконтрольное деление клетки.


Изучение биохимической функции генов позволило Кинзлеру и Фогелыптайну в 1997 г. классифицировать гены-супрессоры опухолевого роста и распределить их на две группы: гены «хранителей клеточного цикла» (gate-keepers) и гены «общего контроля» (caretakers). Мутации или структурные изменения, ведущие к нарушению функции генов «хранителей клеточного цикла», предрасполагают к развитию опухоли. Для развития опухоли необходимо повреждение (мутация или функциональная инактивация) обоих аллелей гена-супрессора. Дефекты генов «общего контроля» приводят к увеличению частоты мутаций, т. е. к нестабильности генома.

В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация — половой или соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным. Выявление наследственной предрасположенности к раку и причин его возникновения открывает путь к ранней диагностике, мониторингу, таргетной терапии и профилактике этого заболевания. Ретинобластома стала первой опухолью, изучение которой позволило A.


Knudson в 1971 г. предложить гипотезу двухступенчатого развития и наследования «семейных опухолей», которая в дальнейшем подтвердилась и стала классической моделью, позволившей разработать принципы изучения канцерогенеза разных неоплазий. Согласно этой модели для развития наследственно детерминированной неоплазии необходимо две мутации гена или «2 удара», одна из этих мутаций наследуется, вторая мутация или «удар» происходит в соматической клетке. Последующие молекулярные исследования подтвердили эту гипотезу и показали, что при наследственных формах опухоли начальные изменения (мутация одного из аллелей рецессивного онкогена) происходят в гамете одного из родителей, передаются потомку, и впоследствии выявляются во всех клетках его организма, в том числе и в клетках периферической крови. Возникновение мутации во втором аллеле гена уже в соматической клетке обеспечивает переход гена в гомозиготное состояние, что является причиной на-рушения функции гена и последующей злокачественной трансформации.

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки глаза у детей; из 200 ежегодно диагностируемых случаев заболевания этой опухолью около 100 являются наследственно детерминированными формами.

Этиология.


Причина развития ретинобластомы обусловлена мутацией гена RB1. Ген RB1 первым из класса онкосупрессорных генов клонирован в 1986 г. Этот ген локализуется на длинном плече хромосомы 13(13ql4.2) и кодирует ядерный фосфопротеин. Он состоит из 27 экзонов, относится к группе «хранителей клеточного цикла» и является ключевым компонентом негативного контроля клеточного деления. Мутации гена разнообразны (делеции, миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и др.) и наиболее часто встречаются в экзоиах 3, 8, 18 и 20. Большой размер геномной копии гена RB1 делает трудоемким тестирование этого гена как молекулярного маркера ретинобластомной опухоли. В наследственных случаях наличие гаметической гетерозиготной мутации гена RB1 предрасполагает к мутации его неповрежденного аллеля в одной или нескольких клетках сетчатки глаза ребенка, поэтому эта форма ретинобластомы возникает в более раннем возрасте и мультифокалыто. У детей с герминальной мутацией гена RB1 его мутации могут возникать в других соматических клетках, поэтому имеется высокий риск развития вторых первичных опухолей. Нарушения функции гена RB1 обнаруживают во многих других опухолях, но уже как вторичные, являющиеся признаком дестабилизации генома опухолевой клетки. В ненаследственных случаях ретинобластомы обе мутации гена RB1 соматические. Такой гомозиготный характер мутации гена RB1 обнаруживается только в клетках опухолевой ткани.

Характеристика заболевания. Ретинобластома с генетической точки зрения имеет наследственную и ненаследственную формы. Наиболее часто выявляемыми симптомами являются лейкокория, косоглазие, гетерохромия радужки. Клинически выявляемая ретинобластома в 10% случаев встречается в сочетании с врожденными аномалиями. Частота семейных случаев при этой опухоли составляет 10-12%. Герминальная мутация гена RB1 присутствует практически у всех пациентов с билатеральной ретинобластомой. Односторонняя ретинобластома в 15% случаев также может иметь наследственную природу. В целом наследственные случаи составляют около 50%, среди них большую часть представляют мутации, возникшие cle novo. Тип наследования — аутосомно-доминантный с варьирующей экспрессивностью и 90% пенетрантностыо. Это означает, что у 90 % носителей мутации этого гена может возникнуть заболевание. Риск передачи наследственной ретинобластомы составляет 50%, а в случае унилатеральной, унифокальной и несемейной ретинобластомы риск развития заболевания у потомков достигает 2-5 %.

Особенностью клинического проявления наследственных форм ретинобластомы является ранний возраст заболевания, билатеральное поражение, характер роста опухоли, как правило, мультицентрический (67%) с преобладанием экзофитных и смешанных форм, наличие аналогичной опухоли в семье, а также обнаружение хромосомных и молекулярных аномалий гена ретинобластомы, что требует постоянного наблюдения и необходимости обследования членов таких семей. Сюда же относится «три латеральная ретинобластома», включающая помимо билатерального поражения глаз опухоль в шишковидной железе (эпифизе), которая может возникать одновременно или спустя месяц и даже годы после диагностики ретинобластомы глаз. Пациенты с наследственной ретинобластохмой склонны к развитию других опухолей, таких как остеосаркохма и другие типы сарком, опухоли мозга, легкого, меланохмы, опухоли молочной железы, лимфолейкоза и т. д., которые могут развиваться после лечения ретинобластомы в течение 1 года и до 40 и более лет жизни. Риск развития вторых опухолей приближается к 26%, а к 50 годам — к 36%, поэтому важным является информировать больного ретинобластомой о наличии такого риска.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование направлено на идентификацию наследственных форм опухоли, прогноз течения заболевания, прогноз заболевания у родственников больного и его потомства, формирование групп генетического риска и их клинико-генетический мониторинг с целью ранней диагностики и профилактики ретинобластохмы. Применение цитогенетического анализа (хромосомных изменений — делеций участка хромосомы 13ql4.2) позволяет выявлять наследственный характер ретинобластомы у детей в 6-10% спорадических случаев заболевания. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет выявлять носителей герминальных мутаций гена RB1 в 95% случаев семейных вариантов опухоли ив 30% спорадических случаев ретинобластомы. Комплексное обследование детей с ретинобластомой, включающее клинико-генетический, синдромологический, цитогенетический и молекулярно-генетический методы диагностики, является основой для ранней диагностики, индивидуального планирования лечения, определения прогноза заболевания и рекомендаций по планированию семьи родителям больного ребенка.

Профилактика. Методы ДНК-диагностики мутаций гена RB1 открывают возможность пренатальной (дородовой) диагностики на ранних сроках беременности в семьях с высоким риском развития заболевания. Возможность выявления герминальной мутации гена RB1 у плода, которая с высокой вероятностью (90%) приведет к развитию ретинобластомы, позволяет родителям планировать деторождение. В случае продолжения беременности и рождения ребенка с герминальной мутацией гена RB1 он включается в «группу риска», и при подтвержден и и диагноза лечение начинается на самой ранней стадии заболевания, что предполагает возможность органосохраняющего лечения. Преимплантационная диагностка мутаций гена RB1 в настоящее время уже проводится при экстракорпоральном оплодотворении.

Нефробластома или опухоль Вилмса — злокачественная опухоль, которая развивается из эмбриональной метанефрогенной мезодермы, имеет трехфазную гистологическую структуру, включая бластемный, эпителиальный и стромальный элементы. Бластемный компонент не дифференцирован, в то время как эпителиальный и стромальный компоненты существуют в различных стадиях нефрогенетического развития. Являясь наиболее распространенной опухолью у детей, нефробластома отличается высокой частотой связи с врожденными пороками развития и генетическими синдромами.

Этиология. Молекулярный патогенез до конца не установлен. Этиология нефробластомы генетически гетерогенна и включает сочетание комплекса молекулярных событий, требующихся для инициирующей трансформации первично недифференцированных клеток почки, которые и приводят в конечном итоге к формированию неоплазии. С манифестацией этого заболевания ассоциируют разные гены (WT1, WT2, FWT1, FWT2, WTX, CTNNB1) и хромосомные локусы, включающие 11р13, 11р15-5, Ip, 2q, 7р, 9q, 14q, l6q и 22. Однако к настоящему времени при опухоли Вилмса идентифицирован только один ген WT1, локализованный на коротком плече 11-й хромосомы (11р13) и относящийся к классу онкосупрессорных генов. Этот ген состоит из 10 экзонов и кодирует 24 изоформы белка, многие из которых являются фактором транскрипции и могут вызывать как активацию, так и репрессию транскрипции некоторых генов, контролируя тем самым процессы дифференцировки и роста клеток. Экспрессия гена WT1 важна в раннем эмбриогенезе для нормального развития урогенитальных зачатков и мезотелиальных тканей. Мутация в одном аллеле гена WT1 является причиной порока развития мочеполовой системы, а мутация второго аллеля гена в тканях-мишенях является ступенью на пути малигиизации клетки. Точковые мутации в гене WT1 ответственны за развитие изолированного диффузного мезангиального склероза почечной ткани с клиникой ранней хронической почечной недостаточности и за предрасположенность к развитию нефробластомы. Около 30% случаев заболевания нефробластомой является результатом инактивации гена WT1.

Характеристика заболевания. Семейные формы нефробластомы встречаются с частотой 2-3%, тип наследования опухоли аутосомно-доминантный с вариабельной экспрессивностью и пеиетрантностью (около 60 %). Большинство герминальных мутаций возникает cle novo. Поражение парных органов является одним из клинических критериев наследственной предрасположенности к развитию нефробластомы и выявляется у 5-10% детей с этим заболеванием. Наследственные формы нефробластомы идентифицируются у 10-30% детей, пораженных этой опухолью, чаще всего являясь компонентом наследственных синдромов.

Генетические синдромы, при которых выявляется герминальная мутация гена WT1, включают мультисистемные пороки развития и ассоциируются с опухолью Вилмса. Это синдром WAGR (Wilms Tumor, Aniridia, Genital Anomalies, Retardation), при котором помимо опухоли Вилмса могут быть аниридия, пороки развития мочеполового тракта, задержка физического и умственного развития. Причиной развития этого синдрома является гемизиготная деления региона хромосомы 11р13, в котором располагается как ген WT1, так и ген РАХб, ответственный за аниридию. В зависимости от длины делетированного участка обнаруживается полная и неполная форма этого синдрома. У пациентов с синдромом WAGR риск развития опухоли Вилмса составляет 30-50%.

Синдром Дениса-Драша вызывается миссенсмутацией в гене WT1, эти мутации почти неизменно возникают в экзонах 8 и 9 этого гена. Для синдрома характерны прогрессирующая нефропатия, псевдогермофродитизм, нефро- и гонадобластомы.Синдром Фразье вызывается мутацией сайта сплайсинга в интроне 9 гена WT1. У больных с этим синдромом обнаруживают генитоуринарные аномалии (дисгенезию гонад, женский фенотип, мужской кариотип), часто гонадобластомы, реже нефробластомы.

Другие наследственные синдромы с меньшей частотой ассоциируются с опухолью Вилмса. У детей с синдромом Беквита-Видеманна опухоль Вилмса встречается в 5-10% случаев. При этом синдроме обнаруживается пре- и постнатальная макросомия, макроглоссия, висцеромегалия, омфалоцеле, неонатальная гипогликемия, часто встречается гехмигипертрофия. Генетический механизм возникновения этого синдрома связывают с генетическиxviи и эпигенетическичи мутациями локуса ромосохчы 11р15.5, где локализованы несколько генов LIT1 (KvLQT), IGF2, Н19 и др., подверженных импринтингу. Предполагается, что в этот регионе может находиться второй ген-супрессор опухоли WT2. Описано около 20 генетических синдрохмов, кохмпонентом, которых могут быть опухоль Вилмса и другие эмбриональные детские опухо¬ли, включая синдром идиопатической гемигипертрофии, синдром Симпсона— Голаби-Бемеля, синдром Ли-Фраумени и др.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование семей, имеющих детей больных нефробластомой, направлено на выявление наследственных форм этого заболевания или идентификацию синдромов, компонентом которых она может быть, и формирование «групп риска». Идентификацию наследственных вариантов существенно затрудняет тот факт, что большинство герминальных мутаций при этом заболевании возникает cle novo. Клинически предположить наследственный характер опухоли позволяют ранний возраст манифестации заболевания, билатеральное поражение, наличие еще одного члена семьи с нефробластомой, синдромы и врожденные пороки развития, ассоциированные с опухолью. Цитогенетические методы позволяют выявить хромосомную патологию у 4,5 % больных и рекомендуются к проведению у всех детей с билатеральной формой опухоли Вилмса.

Профилактика. Пациенты с идентифицированным генетическим синдромом, компонентом которого может быть опухоль Вилмса или другие эмбриональные опухоли, включаются в «группу риска» с целью ранней диагностики злокачественных новообразований, своевременного лечения, а при необходимости пренатальной и преимплантационной диагностики. Мониторинг детей из «группы риска» по опухоли Вилмса обычно включает ультразвуковое и биохимическое обследование 2 раза в год и проводится до восьмилетнего возраста.

Медуллярный рак щитовидной железы. Наследственный медуллярный рак щитовидной железы составляет около 30% всех случаев этого рака и является компонентом множественных эндокринных неоплазий 2-го типа. На основе сочетания клинических признаков МЭН2 были распределены на три типа: МЭН2А, МЭН2Б и семейный медуллярный рак щитовидной железы. Синдромы МЭН2 встречаются нечасто, однако их изучение является важным для понимания канцерогенеза медуллярного рака щитовидной железы, ранней диагностики этого заболевания, индивидуального подхода к его лечению, профилактики и для генетического консулгирования.

Этиология. Мутации в гене RET являются этиологическим фактором наследственных вариантов МЭН2. Ген RET (RE-arrangecl during Transfection) обнаружен в центромерном районе хромосомы 10qll.2 в 1987 г. Он состоит из 21 экзона и кодирует тирозинкиназы рецепторного типа (полипептиды, состоящие из 1072-1114 аминокислот), которые участвуют в контроле пролиферации, миграции и/или дифференцировке клеток разных органов, включая клетки неврального гребня. Молекула RET-белка состоит из экстраклеточной части с лигандсвязывающим доменом, трансмембранного и цитоплазматического доменов с тирозинкиназной активностью. Экстраклеточный домен RET-белка содержит цистеииобогащенную область в непосредственной близости от трансмембранного домена. Ген RET экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях нейроэндокринной дифференцировки, таких как С-клетки щитовидной железы, предшественниках медуллярного рака щитовидной железы и мозговом слое надпочечников. Продукты гена RET обладают конститутивной тирозинкиназной активностью и повышенной способностью к фосфорилированию. Мутации превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген, и в отличие от генов-супрессоров для развития рака достаточно мутации в одном аллеле (гетерозиготной мутации) этого протоонкогена.

Характеристика заболевания. МЭН2 являются синдромами с аутосомно-доминантным типом наследования и имеют высокую пенетрантность развития медуллярного рака щитовидной железы. Классический синдром МЭН2А (или синдром Сиппла) ассоциируется с мультифокальным медуллярным раком щитовидной железы, опухолью мозгового вещества надпочечников (феохромоцитомой), которая встречается у 10-60% больных. В половине случаев поражаются оба надпочечника, реже наблюдается вненадпочечниковая локализация феоромоцитомы, чаще всего является доброкачественной. Гиперплазия паращитовидных желез или одиночная аденома при этом синдроме диагностируется в 10-20% случаев заболевания. Медуллярный рак при МЭН2А чаще всего манифестирует первым и развивается между 5-25 годами. Этот синдром изредка сочетается с болезнью Гиршпрунга и кожным амилоидозом. Наиболее частые мутации, приводящие к развитию МЭН2А, представляют собой замену цистеииа на другую аминокислоту в одном из кодонов: 609,611,618,620 (экзон 10) и 634 (экзон 11) в экстраклеточном домене протоонкогена RET, которые идентифицированы более чем у 98% семей с этим синдромом.

Синдром МЭН2Б (или синдром неврином слизистых оболочек) является наиболее агрессивной формой и составляет 2-10% от всех случаев МЭН2. Симптомы те же, что и для МЭН2А, но отсутствует гиперплазия паращитовидных желез, и медуллярный рак щитовидной железы течет более агрессивно. Этот синдром включает пороки развития скелета, невриномы конъюнктивы, слизистых оболочек губ и щек, ганглионейроматоз пищеварительного и урогенитального трактов. Такие признаки, как долихосигма, марфаноподобное телосложение и невриномы при МЭН2Б встречаются уже в первый год жизни больного. Большинство герминальных мутаций при синдроме МЭН2Б возникает de novo. Точковая мутация в кодоне 918 (экзон 16) обнаружена более чем в 95 % семей с МЭН2Б. Эта мутация (ATG >ACG) приводит к замене метионина на треонин в цитоплазматическом тирозинкиназном домене RET-белка. Другие более редкие мутации, приводящие к изменению структуры внутриклеточного домена гена RET, локализованы в кодоне 883 (экзон 15).

При семейном медуллярном раке щитовидной железы единственным проявлением заболевания служит медуллярный рак щитовидной железы, как правило, двусторонний и имеющий мультицентрический характер роста. Пролиферация С-клеток щитовидной железы в рамках этого синдрома расценивается как изменение, предшествующее развитию медуллярного рака щитовидной железы. Диагноз семейного медуллярного рака щитовидной железы включает наличие четырех и более членов одной семьи с медуллярным раком щитовидной железы без поражения других эндокринных органов, с разным возрастом манифестации заболевания. Семейный медуллярный рак щитовидной железы составляет 35-40% всех случаев МЭН2, и медуллярный рак щитовидной железы при этом синдроме имеет более благоприятное течение. Герминальные мутации при семейном медуллярном раке щитовидной железы распределены по всей длине гена и аккумулируются в кодонах 768, 790, 791 (экзон 13) и 804, 844 (экзои 14). Еще в половине случаев семейного хмедуллярного рака щитовидной железы мутации локализуются в одном из кодонов экзонов 10 (кодон 618 и 620) и 15 (кодон 891), кодирующих структуру внутриклеточного домена рецептора тирозинкиназы.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование с применением молекулярного тестирования гена RET необходимо проводить всем пациентам с выявленным медуллярным раком щитовидной железы и невриномами слизистых оболочек для своевременной диагностики наследственной предрасположенности к МЭН2. ДНК-диагностику следует начинать с пораженного члена семьи, в случае выявления специфической мутации тестированию подвергаются все члены семьи. Выявление бессимптомных носителей RET-мутаций среди родственников является основой для формирования «групп риска» с целью выявления потенциальных больных до появления у них клинических и биохимических признаков развития медуллярного рака щитовидной железы, а также с целью диагностики симптомов феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез. Определение уровня кальцитонина является чувствительным методом диагностики патологии С-клеток и при обследовании лиц, отобранных при генетическом скрининге, оказывается положительным в 20% случаев в возрасте 10 лет и в 50% случаев с 13 лет. Пациенты с выявленной мутацией в гене RET должны быть информированы о заболевании, методах лечения, возможностях дородовой диагностики. Важной особенностью синдромов МЭН2 является существование определенной зависимости фенотипа от генотипа, что отражается в агрессивности течения медуллярного рака щитовидной железы, возраста его манифестации, наличии других эндокринных опухолей. Наличие генотип-фенотип корреляции стало основой для распределения типов мутации на три уровня риска и позволило составить кодон-специфический прогноз ведения пациентов. Пациенты с уровнем риска 1 (мутации в кодонах 609,768,790,791,804 и 891) имеют высокий риск развития медуллярного рака щитовидной железы. Пациенты с уровнем риска 2 (мутации в кодонах 611, 618, 620 и 634) имеют очень высокий риск, и пациенты с уровнем риска 3 (мутации в кодонах 883 и 918) имеют самый высокий риск, как для раннего развития, так и для метастазирования медуллярного рака щитовидной железы.

Профилактика. Методом профилактики медуллярного рака щитовидной железы является тиреоидэктомия. Кодон-специфический прогноз позволяет давать рекомендации в отношении возраста профилактической тиреоидэктомии носителям патологической мутации. У пациентов с очень высоким уровнем риска (уровень 2) тиреоидэктомию рекомендуется проводить в возрасте до 5 лет, а для пациентов с самым высоким уровнем риска (уровень 3) тиреоидэктомию рекомендуется проводить как можно раньше (предпочтительно в первый год после рождения). Для пациентов с уровнем риска 1 для возраста профилактической хирургии имеются разные рекомендации: возраст до 5 лет, до 10 лет и проведение тиреоидэктомнн на основании патологических результатов биохимического исследования уровня кальцитонина, который проводится ежегодно, начиная с 6-летнего возраста. На момент первого выявления патологических результатов пентагастринового теста уже обнаруживаются микроскопические очаги медуллярного рака щитовидной железы примерно у половины детей. Согласно типу наследования синдромов МЭН2 вероятность развития аналогичного заболевания у потомков больных составляет 50%. Выявленная мутация в гене RET открывает возможность пренатальной диагностики носительства этой мутации у плода на ранних сроках беременности в семьях с МЭН2, что позволяет родителям планировать деторождение. В случае продолжения беременности и рождения ребенка с герминальной мутацией он включается в «группу риска» и при подтверждении диагноза разрабатывается тактика его ведения в соответствии с типом выявленной герминальной мутации.


Оцените статью: (10 голосов)
4.4 5 10





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти