Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Диагностика лимфом у детей

Современная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей предполагает комплексную диагностику лимфом с учетом клинических данных, морфологической картины, молекулярно-генетических характеристик, иммунофенотипа опухоли с сопоставлением выявленных иммунологических признаков с постулируемым неопухолевым аналогом. Лимфомы включают лимфомы Ходжкина, составляющую около 30% от всех лимфом, и неходжскинская лимфома.

Лимфома Ходжкина:


В течение последних 10 лет в результате проведенных высокотехнологичных молекулярных исследований установлено, что лимфогранулематоз/болезнь Ходжкина является В-клеточной клональной пролиферацией с признаками фолликулярной стадии В-клеточной дифференцировки. В классификациях ВОЗ опухолей гематопоэтической и лимфоидной тканей (2001, 2008) вместо термина «лимфогранулематоз», «болезнь Ходжкина» введен термин «лимфома Ходжкина», имеющий патобиологическое обоснование.

Среди лимфомы Ходжкина выделяют модулярное лимфоидное преобладание и классическую лимфому Ходжкина, включающую 4 гистологических варианта, объединенных единым иммунофенотипом опухолевых клеток: классический вариант, богатый лимфоцитами; модулярный склероз; смешанно-клеточный вариант; лимфоидное истощение.


Таким образом, лимфоидное преобладание подразумевает дифференциальную диагностику между модулярным лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина и классическим вариантом, богатым лимфоцитами. При рецидивах лимфомы Ходжкина с выполнением повторных биопсий гистологический вариант лимфомы Ходжкина, как правило, сохраняется; лишь в некоторых случаях при смешанно-клеточном варианте у детей при рецидиве заболевания диагностирован модулярный склероз.

Лимфома Ходжкина имеет бимодальное возрастное распределение. Первый возрастной пик формируют дети, подростки, молодые взрослые. Второй пик обусловлен заболеваемостью в старшей возрастной группе > 50-60 лет. В возрасте до 15 лет среди заболевших лимфомой Ходжкина преобладают мальчики. В отличие от взрослых лимфома Ходжкина отличается у детей спектром гистологических вариантов: в возрасте до 15 лет преобладает смешанно-клеточный вариант — 35%. Модулярный склероз (NS I и II типа) у детей по частоте составляет 45%. При первичном массивном поражении средостения диагностируется, в основном, модулярный склероз.


У детей и подростков значительно чаще по сравнению с взрослой возрастной категорией пациентов встречается модулярное лимфоидное преобладание — 10-20%, медиана возраста составляет 11 лет. Классический вариант, богатый лимфоцитами, и вариант с лимфоидным истощением у детей встречаются крайне редко. В подростковом возрасте преобладает модулярный склероз, составляющий до 70-80% наблюдений.

У детей смешанно-клеточный вариант лимфомы Ходжкина ассоциирован в большинстве случаев с EBV-инфекцией (II тип латентности, экспрессия белков EBNA1, LMP1, LMP2, EBER), что объясняют низким социально-экономическим статусом семей в развивающихся странах, ранней EBV-инфицированностью детей в крупных коллективах.

Установлено, что опухолевая клетка при лимфоме Ходжкина возникает на преапоптотической стадии В-клеточной фолликулярной дифференцировки. В отличие от клеток Березовского-Штернберга при классической лимфомы Ходжкина, имеющих признаки дефектного низкоаффинного BCR, L&Н-клетки опухолевого субстрата при модулярном лимфоидном преобладании интенсивно мономорфно экспрессируют В-клеточные транскрипционные факторы и линейно ограниченный В-клеточный маркер CD20.

Модулярное лимфоидное преобладание возникает у мальчиков примерно в 5 раз чаще, чем у девочек.


По нашим данным, нодулярное лимфоидное преобладание лимфом Ходжкина диагностировано у самого младшего пациента в возрасте 7 лет; экспрессии EBV не выявлено ни в одном из наблюдений. Заболевание характеризуется, как правило, вовлечением периферических лимфатических узлов — шейных, подмышечных, паховых, чаще устанавливается I-II клиническая стадия. Поражение средостения возникает крайне редко.

Нодулярное лимфоидное преобладание характеризуется хорошим прогнозом, могут возникать множественные поздние рецидивы. При рецидивах нодулярное лимфоидное преобладание может трансформироваться в диффузную В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками и/или гистиоцитами. Ввиду морфологического сходства опухолевого субстрата и клеточного реактивного микроокружения этих лимфом, во избежание гипердиагностики диффузной В-крупноклеточной лимфомы, богатой Т-клетками и/или гистиоцитами, необходимо тщательное исследование всех срезов опухолевой ткани в поиске модулярных участков роста, проведение ИГХ-исследования. 

Неходжкинские лимфомы:


Составляют 6-8% от всех злокачественных опухолей детского возраста и занимают 4-е место среди злокачественных опухолей у детей. Среди лимфом детского возраста ведущее место принадлежит агрессивным лимфомам с бластной морфологией, преобладает лимфома Беркитта, составляющая 30-50% от всех неходжскинских лимфом у детей. На втором месте по частоте находится лимфобластная лимфома — 20-30%. Значительно реже, чем агрессивные лимфомы, встречаются зрелые В-клеточные лимфомы.

Среди заболевших агрессивными лимфомами преобладают мальчики. Агрессивные лимфомы детского возраста с бластной морфологией представлены В-комбинацией и Т-лимфобластными лимфомами и рекомбинация с дифференцировкой на уровне костномозгового неопухолевого аналога), лимфомой Беркитта (герминального происхождения), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (герминального и нетерминального происхождения), первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, анапластической крупноклеточной лимфомой. Большинство неходжскинских лимфом у детей имеют В-клеточное происхождение. Частота В-клеточных лимфом по данным BFM-группы составляет: лимфома Беркитта — 43%; В-лимфобластная лимфома — 7%.

Наиболее уязвимыми для возникновения опухолевого клона являются этапы соматической реаранжировки Т- и В-клеток (рекомбинации генов Ig и TCR), а также В-клеточная фолликулярная (или герминальная, germinal center — светлый зародышевый центр фолликула) дифференцировка с наличием большого количества соматических гипермутаций (точечной замены последовательности нуклеотидов). Большинство клеток в процессе соматических гипермутаций гибнут путем апоптоза, в небольшом количестве выживших клеток этот процесс способствует селекции клеток с высокой аффинностью к антителам. Процесс соматических гипермутаций приводит к поломкам ДНК (возможны 2-цепочечные разрывы), являясь опасным механизмом, обусловливающим аберрантные перестройки ДНК, хромоожные транслокации. Ключевыми генами, регулирующими функцию В-клеточной фолликулярной дифференцировки, являются BCL-6, BLIMP1, MUM.l, c-MYC, которые выполняют функцию В-клеточных транскрипционных факторов. Использование антител к белкам В-клеточных транскрипционных факторов чрезвычайно плодотворно для иммуногистохимической дифференциальной диагностки лимфом.

Лимфома Беркитта:


Клиническими вариантами лимфомы Беркитта являются: эндемическая (в 100% случаев ассоциирована с EBV), спорадическая и ассоциированная с иммуносупрессией, в частности ВИЧ-ассоциированная. Спорадическая лимфома Беркитта характеризуется в 30 % случаев экспрессией EBV. В отличие от эндемической лимфомы Беркитта для спорадической более характерно модальное поражение (периферические, забрюшинные, внутрибрюшные лимфатические узлы), при экстранодальной локализации следует отметить терминальный отдел подвздошной и слепую кишки (илеоцекальный угол), печень, костный мозг.

Морфологически лимфома Беркитта характеризуется хмонотоннным популяцией бластных клеток среднего размера с насыщенным рисунком хроматина, несколькими маленькими ядрышками, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, полигональной цитоплазмой, что создает впечатление «слепков» опухолевых клеток с фасетироваииой поверхностью. Морфологические признаки плазмоцитарной дифференцировки могут встречаться при лимфоме Беркитта, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. Лимфоидным клеткам свойственна гибель путем апоптоза, однако при лимфоме Беркитта высокий уровень пролиферативной активности, хморфологические признаки апоптоза выражены чрезвычайно ярко.

Апоптотические тельца элиминирутотся путем фагоцитоза апоптотических телец, что и создает картину так называехмого звездного неба: среди популяции опухолевых клеток дискретно расположены крупные макрофаги с фагоцитозом ядерных обломков. Карти- на «звездного неба» может встречаться при других вариантах лимфом с высоким уровнем пролиферативной активности: при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (такие случаи чаще CD10), лимфобластной лимфоме (Т- или В-). Кроме того, диффузная В-крупноклеточная лимфома может быть представлена не крупными клетками, а популяцией бластных клеток средних размеров, что при наличии высокой пролиферативной активности создает трудности дифференциальной диагностики между лимфомой Беркитта и диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Реаранжировка гена c-MYC, так лее как и картина «звездного неба», не является патогномоничной для лимфомы Беркитта. Кроме того, при спорадической лимфоме Беркитта генетические нарушения не ограничиваются локусом гена c-MYC, несут в себе целый ряд других хромосомных аномалий: +lq, +7q, +12q; делеция 17р13. Установлено, что реаранжировка c-MYC (локус 8q24) (необязательно с вовлечением генов Ig) наблюдается в опухолевых клетках диффузной В-крупноклеточной лимфомы (около 5-10% наблюдений), плазмобластной лимфомы (до 50%) и служит маркером более агрессивного течения заболевания.

При лимфоме Беркитта детского возраста, как правило, не возникает отклонений не только от классической морфологии, но и от иммунофенотипа. Согласно опубликованным данным EBV-негативная лимфома Беркитта возникает на ранних стадиях герминальной дифференцировки, не имеет признаков внутриклоновой гетерогенности и обладает низким уровнем соматических мутаций в опухолевых клетках. EBV-позитивная лимфома характеризуется высоким уровнем соматических гипермутаций, следовательно, возникает на поздних стадиях герминальной дифференцировки. Однако корреляция между MuM.l-позитивными и EBV-позитивными случаями не установлена. Таким образом, эти данные свидетельствуют о дерегуляции 2-х ключевых генов, контролирующих процесс герминальной пролиферации и дифференцировки В-клеток и об отсутствии реципрокных взаимоотношений между BCL-6 и MuM.l не только при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, но и лимфоме Беркитта.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома:


Составляет у детей 10- 20% от всех неходжскинских лимфом, по морфоиммуногистохимическим критериям отличичается от таковой у взрослых. Морфологически опухоль представлена центробластным вариантом в 63% наблюдений, иммунобластный вариант не превышает 10% . По данным BFM-группы у детей преобладает диффузная В-крупноклеточная лимфома герминального происхождения (83 % наблюдений) (CD10+, BCL-6+/-, MuM.l-), причем без признаков t(14;18). При диффузной В-крупноклеточной лимфоме герминального происхождения у детей в 35% и 37,5% случаев выявлена реаранжировка c-MYC, что превышает частоту подобных генетических изменений при диффузной В-крупноклеточной лимфоме у взрослых, составляющую 5-10%.

Для объективизации этих находок в рамках многоцентровых исследований германской BFM-группой было проведено сопоставление профиля экспрессии генов лимфомы Беркитта и диффузная В-крупноклеточная лимфома у детей с реаранжировокой c-MYC. Авторы установили, что 31 % исследованных диффузной В-крупноклеточной лимфомой у детей герминального происхождения (CD10+) с морфологическим признаками центробластной лимфомы, наличием реаранжировки с-тус, являются лимфомой Беркитта по молекулярному профилю. Установлены общие молекулярные характеристики между лимфомой Беркитта взрослых и детей. По мнению авторов исследования, частота реаранжировки c-MYC при диффузной В-крупноклеточной лимфоме у детей завышена за счет «контаминации» этой группы истинными лимфомами Беркитта соответственно их молекулярному профилю. Стандартное лечение агрессивных В-клеточных лимфом у детей по BFM-протоколу нивелирует морфоиммуногистохимические и молекулярные расхождения в диагнозе лимфомы Беркитта и диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Лимфобластная лимфома:


Разграничение лимфобластных лимфом и острого лимфобластного лейкоза основано на клинико-лабораторных данных, морфологически и иммунофенотипически это однородная опухоль. Среди лимфобластных лимфом преобладают Т-клеточные лимфомы (80-90%) с поражением средостения — экстранодальная Т-лимфобластная лимфома тимического происхождения. В опухолевой Т-клеточной популяции лимфобластной лимфомы выявлены признаки реаранжировки генов TCR: alpha/delta (14qll), TCR beta (7q34), and TCR gamma (7pl4-15).

Среди генетических аномалий при Т-лимфобластной лимфоме в 35 % случаев отмечаются транслокации с вовлечением локусов гена TCR (TCRA and TCRD, 14qll; TCRB, 7q35; и TCRG, 7pl5) и генами IIOXll (TLX1) (10q24), HOX11L2 (TLX3) (5q35), HOXA (7pl5), MYC (Sq24.1), TALI (SCL) (lp32), LMOl (RBTN1) (llpl5), LM02 (RBTN2) (llpl3),LYLl (19pl3), LCK (lp34.3-35), NOTCH1 (9q34), CCND2 (12pl3). До 30% Т-лимфобластных лимфом протекают с транслокацией с образованием химерного гена SIL-TAL1 (dcl(lp32)). Мутации гена NOTCH 1 (9q34) отмечаются в 50% наблюдений, мутации гена JAKl(lp31) — в 20 % случаев Т-лимфобластной лимфомы. В-лимфобластные лимфомы характеризуются преимущественно модальной локализацией, однако часто вовлекают средостение, кости, мягкие ткани, костный мозг, кожу, миндалины, печень, селезенку, центральную нервную систему.

Морфологически Т- и В-лимфобластные лимфомы не различимы, представлены клетками средних размеров с округло-овальными или неправильной конфигурации ядрами, бластной структурой хроматина, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, наличием частых митозов. TdT — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, которая играет важную роль Б процессе костномозговой соматической реаранжировки и служит диагностическим маркером для лимфобластных лимфом (из предшественников). Т-лимфобластная лимфома экспрессирует в большинстве случаев TdT, CD3 (клон эпсилон), CD7, линейно-ассоцированный антиген CD43 (CD43 позитивен также в клетках миелоидного ряда), общий лейкоцитарный антиген CD45 (90-100% позитивных случаев).

Экспрессия TdT, CDla, CD4, CD8 коррелирует с уровнем тимической дифференцировки:
1) субкапсулярная дифференцировка TdT- CD34+, CDla-, CD4-, CD8-;
2) кортикальная дифференцировка TdT-, CD34 , CDla+, CD4+, CD8+;
3) медуллярная дифференцировка TdT-, CD34-, CDla-, CD4+/MJ111 CD8+, или CD4-/CD8-.

Следует подчеркнуть, что на поздних уровнях медуллярной дифференцировки TdT отсутствует, что может вызвать сложности в дифференциальной диагностике с медиастинальной периферической Т-клеточной лимфомой, неспецифицироваиной, встречающейся крайне редко. В таких случаях необходимо учитывать клинические данные — возраст пациента, наличие массивного поражения средостения с отсутствием визуализации тимуса при рентгенологических методах исследования, вовлечение костного мозга (бластоз).

В-лимфобластные лимфомы почти всегда экспрессируют TdT, CD10, CD99, CD79a, PAX 5. Ген PAX 5 детерминирует В-клеточную дифференцировку на уровне коммитированной костномозговой предшественницы, однако экспрессия его белка может встречаться при остром миелобластном лейкозе с t(8;21). В 2009 г. опубликовано сообщение о высокой частоте мутаций гена РАХ 5 при В-ОЛЛ, у детей — в 38,9%, у взрослых — в 34% В-ОЛЛ. Экспрессия CD20 (гетерогенная по интенсивности мембранная реакция) отмечается в трети наблюдений, CD45 — в 70-80%.

Анапластическая крупноклеточная лимфома:


Составляет 10-15% от всех неходжскинских лимфом у детей, относится к лимфомам, возникающим в результате транслокации генов с формированием химерного гена, что более свойственно лейкозам. Анапластическая крупноклеточная лимфома ALK+ в 90% случаев у детей характеризуется хромосомной транслокацией t(2;5)(p23;q35) с вовлечением гена рецептора тирозинкиназы — анапластической лимфомной киназы, локализующегося на 2-й хромосоме, и гена NPM (нуклефосмина/В23), локализующегося на 5-й хромосоме. Эта реаранжировка приводит к образованию химерного гена ALK/NPM, который кодирует конститутивный фукционалыю активный химерный белок ALK.

В настоящее время надежные антитела (МКА: клоны ALK-1, ALKc и белок p80-NPM-ALK) позволяют иммуногистохимически определять транслокацию гена ALK, не прибегая к FISH-исследованию (по аналогии с моноклональным кроличьим антителом SP-4, идентифицирующим cyclin D1 иммуногистохимически, корреляция с t(l 1; 14) приближается к 100%). Наиболее частой аберрацией кариотипа с вовлечением гена ALK является t(2;5) (до 75-85 % с реараижировкой ALK). В оставшихся 25 % ALK-позитивных случаях отмечаются вариабельные реаранжировки с вовлечением гена ALK 2-й хромосомы и генов ТРМЗ, ТРМ4, TFG, ATIC, Clathrin, Moesin, MYH9, АЮ17, например, t(l;2) / (q21;p23), инверсия 2-й хромосомы (p23;q35), t(2;3)(p23;q21), t(2;17)(p23;q23), t(2;19)(p23;pl3.3), t(2;22)(p23;qll.2), t(X;2)(qll-12;p23).

В классификации ВОЗ выделены 2 нозологические формы: анапластическая крупноклеточная лимфома ALK+ и анапластическая крупноклеточная лимфома ALK-, различающиеся по патогенезу, ответу на лечение и прогнозу. ALK+ анапластическая крупноклеточная лимфомавстречается у детей, подростков и молодых взрослых, характеризуется модальной локализацией с частым вовлечением костей, костного мозга, подкожножировой ткани, селезенки. Диагностируется чаще в старшей возрастной группе. Для ALK-анапластической крупноклеточной лимфомы свойственно вовлечение желудочно-кишечного тракта, печени, кожи. Морфологически среди АККЛ преобладает классический вариант, составляющий около 60 %.

Лимфогистиоцитарный вариант анапластической крупноклеточной лимфомы составляет до 10%, чаще встречается у детей и молодых взрослых, характеризуется большим количеством гистиоцитов, напоминающих плазмоцитоидные моноциты со светлой цитоплазмой. Мелкоклеточный вариант анапластической крупноклеточной лимфомы составляет 5-10%, нередко протекает с поражением костного мозга, часто встречается в детском возрасте. Клетки средних размеров со светлыми «церебриформными» ядрами по структуре, с округло-овальными или неправильными очертаниями ядра. Выделяют также смешанно-клеточный морфологический вариант.

Редкие варианты зрелых 1-клеточных лимфом у детей:


Зрелоклеточные периферические В-клеточные лимфомы у детей встречаются редко, среди них следует выделить фолликулярную лимфому и В-клеточиую лимфому из клеток маргинальной зоны, с нодальной и экстранодальной локализациями. Течение заболевания благоприятно. Для верификации диагноза в каждом случае необходимо проведение полимеразной цепной реакции на наличие клональности реаранжировки генов IgVH. Фолликулярная лимфома у детей встречается редко, составляет 1-2% от всех детских неходжскинских лимфом, среди заболевших преобладают мальчики. По морфологическому составу опухоль представлена преимущественно фолликулярной лимфомой III цитологического типа В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны у детей имеет преимущественно нодальную локализацию, встречается в области головы и шеи. В литературе представлено описание 21-го наблюдения, возрастной диапазон 2-18 лет.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома диагностируется у девочек, как правило, старше 10 лет, возрастной диапазон 1,4-17,9 лет, медиана — 13,2 года, характеризуется массивным поражением средостения, инфильтрирует прилежащие структуры: легкие, плевру, перикард, мягкие ткани передней грудной стенки. Анатомическая локализация, иммунофенотипические и биологические признаки свидетельствуют о происхождении первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы из тимической медуллярной В-клетки. Клинически лимфома часто протекает с выраженным синдромом верхней полой вены, могут отмечаться В-симптомы. При рецидивах может быть диагностирована другая экстранодальная локализация: почки, центральной нервной системы, печень, надпочечники.

Лимфомы у детей отличаются разнообразием спектра нозологических форм с преобладанием агрессивных лимфом, сложностью клинической картины, требующей проведения дифференциальной диагностики с неопухолевыми лимфаденопатиями в детском возрасте. Непременным условием эффективности терапии является своевременная (в кратчайшие сроки) верификация диагноза.


Оцените статью: (8 голосов)
3.88 5 8
Статьи из раздела Онкология на эту тему:
Бронхоскопия опухолей
Колоноскопия опухолей
Лабораторные методы диагностики опухолей
Лапароскопия опухолей
Лучевая диагностика злокачественных опухолей

Вернуться в раздел: Онкология / Диагностика опухолей





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти