Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Химиотерапия злокачественных опухолей

Химиотерапия злокачественных опухолей

Химиотерапия, что это за лечение?


Химиотерапия злокачественных опухолей — это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки. Начало использования химиопрепаратов для лечения злокачественных опухолей относится к 1943 г., когда был описан выраженный эффект воздействия азотистого иприта у больных лимфосаркомой.

В 1948 г. появилось сообщение о клинической эффективности аминоптерина — антагониста фолиевой кислоты при лечении лейкоза. В 1953 г. отмечена эффективность 6-меркаптопурииа, а уже к концу 1950-х и в начале 1960-х гг. противоопухолевые препараты синтезировались и испытывались в больших количествах. Однако из тысячи препаратов лишь небольшая их часть была отобрана для клинических испытаний, а еще меньшее количество доказало свою эффективность. В клиническую практику вошло более 100 противоопухолевых средств. Поскольку процесс деления нельзя считать особенностью лишь злокачественных клеток, многие препараты токсичны для нормальных, особенно интенсивно делящихся клеток (костный мозг, слизистые оболочки).




Именно по этой причине при назначении химиотерапии следует выбирать вещества, замедляющие или контролирующие рост опухолевых клеток и при этом минимально токсичные для нормальных тканей. Наиболее эффективные режимы химиотерапии могут не только подавлять рост опухолевых тканей, но и полностью их уничтожать. Стремительное развитие биологии и открытие биологических механизмов регуляции роста опухоли изменило тактику поиска эффективных препаратов. В основе механизма действия этих препаратов лежит их влияние на различные мишени злокачественной опухоли, регулирующие ее рост, инвазию и метастазирование, что позволяет увеличить специфичность действия препарата на опухоль и является приоритетным направлением разработки лекарственных средств в будущем.

Химиотерапия у детей:


Лекарственные методы лечения злокачественных опухолей у детей получили распространение лишь с 1957 г., когда появились первые сообщения о единичных случаях излечения опухоли Вилмса при применении актиномицина Д.


Лекарственное лечение у детей постепенно становится ведущим методом терапии злокачественных опухолей, что связано с особенностями злокачественных опухолей детского возраста. Высокая чувствительность большинства опухолей у детей к лекарственным препаратам обусловлена морфологическими особенностями: низкой дифференцировкой опухоли, высокой пролиферативной активностью с высокой общей и местной агрессивностью опухолевого процесса, быстрым ростом и метастазированием.

При этом удается достигнуть полного эффекта и в далеко зашедших стадиях заболевания, при метастазировании опухоли, что существенно отличает возможности химиотерапии у детей по сравнению со взрослыми больными. Только менее 9% больных детей не реагируют положительно на лекарственное лечение. К группе низкочувствительных к химиотерапии опухолей (с возможностью достижения ремиссии у 20-50% больных) относятся: рак щитовидной железы, нейробластома, меланома, саркомы мягких тканей, остеосаркома. Остальные типы опухолей у детей являются высокочувствительными.


В большинстве случаев гемобластозов у детей химиотерапия является единственным методом лечения и лишь в отдельных случаях комбинируется с лучевой терапией. При солидных опухолях у детей только небольшая часть пациентов с локализованным процессом не получает химиотерапия, и лечение ограничено проведением радикальных операций или других вариантов локального воздействия (при ретинобластоме, раке щитовидной железы, нефробластоме у детей до года).

В большинстве случаев перед операцией проводится неоадъювантная химиотерапия с целью уменьшить массу опухоли для создания благоприятных условий при операции и абластики. При последующем патологоанатомическом исследовании удаленной во время операции опухоли оценивается степень повреждения ее химиопрепаратами — степень патоморфоза. При полном или частичном повреждении опухоли (IV-III степени патоморфоза) в послеоперационном периоде (при адъювантной химиотерапии) используют эти же лекарственные средства, при низкой чувствительности опухоли к препаратам (I-II степени патоморфоза опухоли) план адъювантной терапии изменяют и назначают другие противоопухолевые лекарства. Неоадъювантная химиотерапия призвана служить профилактике потенциально имеющихся метастазов в доклинической стадии и лечению имеющихся отдаленных метастазов.

Адъювантная терапия:


Адъювантная терапия — это вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы, медикаментозное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Цель адъювантной терапии — эрадикация или длительное подавление микрометастазов после удаления или лучевого излечения первичной опухоли, профилактика рецидивов заболевания. Целесообразна при многих новообразованиях у детей — нефробластоме, нейробластоме, рабдомиосаркоме и др. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага.

При остеосаркомах, саркомах мягких тканей (особенно рабдомиосаркома), нефробластоме, нейробластоме, медуллобластомах адъювантная терапия улучшает отдаленные результаты лечения. С помощью адъювантной терапии надеются увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период. При этом важно, чтобы в случае возврата болезни после адъювантной терапии опухоли оставались чувствительными к лекарственным средствам. Иначе безрецидивный период увеличится, а пострецидивный период сократится из-за возникновения резистентности к терапии, что в итоге уменьшит сроки выживаемости.

Эффективность адъювантной терапии:


Критерии эффективности адъювантной терапии: медиана продолжительности жизни, процент выживших в течение 3 и 5 лет, частота рецидивов болезни и продолжительность безрецидивного периода (продолжительность времени до прогрессирования). В современной онкологии обычно используют многомесячную адъювантную терапию. Микрометастазы состоят из гетерогенной популяции опухолевых клеток, многие из них долго не пролиферируют. Эти клетки слабо или совсем не повреждаются химиопрепаратами. Если адъювантная терапия ограничивается одним или двумя курсами, то воздействию химиотерапии подвергается лишь часть клеток, а остальные (неповрежденные) приводят к рецидиву заболевания. Малая избирательность действия современных химиотерапевтических препаратов обусловливает повреждение и нормальных клеток кишечного эпителия, кроветворения и др., поэтому следует обязательно соблюдать адекватный интервал между введениями лекарств. Обычно интервал 3 нед. обеспечивает полную регенерацию поврежденных нормальных тканей.

Непрерывно применяются только гормоны и антигормоны, а также некоторые таргетньте препараты (трастузумаб). Послеоперационную адъювантную терапию в зависимости от объема операции, состояния больного назначают обычно через 2-4 нед. после операции. При проведении адъювантной химиотерпии важно учитывать ее влияние на нормальные системы организма. Особенно актуальны эти проблемы в детской онкологической практике. Адъювантная терапия может сказаться на общем развитии ребенка, его росте, состоянии зубов, слухе, половом созревании, умственном развитии и др. Известно, что у детей, получающих адъювантную терапию, чаще возникают и тяжелее протекают инфекционные болезни (корь, краснуха, ветрянка и др.).

В детской онкологии, как правило, используется сочетание нескольких препаратов — полихимиотерапия. Обычно в комбинацию препаратов включаются в той или иной степени активные при данной опухоли вещества.

Теоретически целесообразно включение в схему препаратов:


• обладающих разными точками приложения на обмен опухолевых клеток;
• действующих в разные фазы клеточного цикла, на чем основан принцип синхронизации клеточной популяции (применение препарата, блокирующего определенную фазу клеточного цикла для обеспечения последующего максимального воздействия через определенный промежуток времени другого препарата, действующего в этой фазе);
• оказывающих различное побочное действие с тем, чтобы избежать суммацию токсических эффектов;
• обладающих различной быстротой действия с тем, чтобы медленно действующий препарат закрепил ремиссию, достигнутую быстро действующим препаратом.

Терапевтический эффект большинства химиопрепаратов связан с подавлением ими различных этапов обмена нуклеиновых кислот в опухолевых клетках. Препарат может непосредственно взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, нарушая их способность нормально функционировать, и может взаимодействовать с ферментами, ответственными за биосинтез и функционирование нуклеиновых кислот.

Митотический цикл злокачественных и нормальных клеток одинаков. Он начинается с пресинтетического периода (Ох), во время которого происходит синтез ферментов, необходимых для создания ДНК, других белков и РНК. Затем следует фаза S, во время которой происходит весь синтез ДНК, а затем — премитотическая (или постсинтетическая) фаза G7, во время которой продолжается синтез белков и РНК, после чего наступает митоз (М). Дочерняя клетка может дальше созревать и, наконец, погибнуть или вновь войти в митотический цикл или период покоя (G0). В нормальных тканях большинство клеток созревает и погибает. В злокачественных тканях созревание и гибель клеток незначительны. Большинство клеток переходит в период G0, а затем клетка либо гибнет, либо вновь вступает в митотический цикл. 

Большинство препаратов оказывают максимальное действие на активно пролиферирующие клетки. Некоторые средства активны только в определенные периоды (фазы) клеточного цикла — фазоспецифические препараты (антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I и II, таксаны, винкаалкалоиды). Другие действуют в течение всего цикла — циклоспецифические (алкилирующие агенты, антрациклины) и некоторые препараты действуют на клетки в состоянии покоя (G0) — циклонеспецифические (нитрозомочевигты). Необходимо помнить, что злокачественные клетки находятся в различных периодах пролифирации или в состоянии покоя и не являются однородной синхронной популяцией, одновременно проходящей фазы роста.

Комбинация циклоспецифических или циклонеспецифических препаратов с фазоспецифическими позволяет рассчитывать на повреждение большего числа опухолевых клеток, как делящихся, так и находящихся в фазе G0. Цитокинетический принцип заключается в синхронизации клеточных циклов с помощью одного препарата, например винкристина, губительно действующего на клетки в митозе. Клетки, не убитые препаратом, вступают в новый клеточный цикл синхронно. Когда они находятся в фазе S, действует специфический для этой фазы препарат, например цитарабин. Цитокинетическим принципом можно объяснить эффективность комбинаций с производными нитрозометилмочевииы. Препараты этой группы поражают клетки, находящиеся в фазе G0.

В последние годы активно изучается целесообразность использования комбинации традиционных цитстатиков, работающих на уровне синтеза ДНК и митоза, и молекулярно-нацеленных (так называемых таргетных) препаратов.

Размножение клеток и рост опухоли могут нарушаться на различных уровнях:
• синтеза и функции макромолекул;
• цитоплазматической структуры и передачи сигнала;
• клеточной мембраны, а также функций, синтеза и экспрессии поверхностных рецепторов;
• микроокружения растущей опухолевой клетки.

Способы применения противоопухолевых препаратов:


По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.

К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Наиболее распространенный путь введения — внутривенный, и большинство препаратов у детей вводится таким способом. Используется внутривенное введение одномоментно или капельно в течение определенного времени. У большинства больных для внутривенного введения химиопрепаратов устанавливается в подключичной вене постоянный катетер и используются инфузоматы для точного временного введения препарата.

Регионарная химиотерапия используется с целью создания максимально высокой и постоянной концентрации противоопухолевых лекарств в опухоли путем введения в сосуды, питающие новообразование, с целью увеличения эффективности химиотерапии и уменьшения ее токсического воздействия на другие органы. Внутриартериальное введение препаратов в детской практике используется нечасто, в отдельных случаях лечения остеосарком, опухолей печени.

При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, субэписклерально (при лечении ретииобластомы) и т. д. Наиболее часто используется интратекальное (эндолюмбальное) введение препаратов при гемобластозах — лейкозах и неходжскинских лимфом, главным образом метотрексата, цитозара, преднизолона.

Дозировка химиотерапии:


Основу химиотерапевтического лечения составляют назначения препаратов по схемам с указанием дней введения, путей введения и дозы препарата. Обычно дозы химиотерапевтических лекарств рассчитывают на единицу поверхности тела, которую определяют по номограмме. У детей до года чаще расчет доз препаратов производится на кг веса больного или, с учетом роста ребенка и возраста, проводится коррекция доз — с введением 50-75% от дозы, рассчитанной на поверхность тела. При определении дозы препарата необходимо учитывать, что масса тела ребенка очень лабильна, и она связана с наличием опухоли. Эта масса меняется в процессе лечения, и поэтому необходимо варьировать и уточнять дозы препаратов в каждом цикле при многоцикловом лечении. Кроме того, развитие опухоли у ребенка почти всегда сопровождается снижением аппетита, вплоть до анорексии. На аппетит влияет также большинство противоопухолевых препаратов, вызывающих тошноту, рвоту, поэтому нужно корректировать возможные ухудшения аппетита в процессе химиотерапии. Проводится коррекция доз препаратов с учетом возникающих во время XT побочных проявлений и осложнений (в зависимости от влияния на гемопоэз, гепатотоксичности, почечной токсичности и др.), их выраженности и продолжительности.

Доза, режим и методика введения препарата (струйно, в виде длительной инфузии, высоких доз, дробных доз), интервал между введенияхми определяются характером используемого противоопухолевого средства, в частности его цикло- и фазоспецифичностью, а также переносимостью и отрабатываются в процессе клинических испытаний. Применение препаратов и их комбинаций проходит предварительно апробацию у взрослых и лишь затем внедряется в практику у детей.

Опухоли со значительной фракцией роста, т. е. со значительным числом активно делящихся клеток, более чувствительны к традиционным цитотоксическим средствахм, особенно к фазоспецифическим препаратам. При химиочувствительной опухоли потенциальная эффективность химиотерапии зависит от размера опухоли и, в частности, от ее ростовой фракции — количества активно делящихся клеток. Ростовая фракция уменьшается по мере роста опухоли, и, как следствие, снижается возможность получения эффекта от химиотерапии при большой массе опухоли. Отсюда целесообразность раннего начала химиотерапии, циторедуктивных операций и использования адъювантной (послеоперационной) терапии, направленной на эрадикацию микрометастазов опухоли.

Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлениями токсичности. Имеется разница в чувствительности различных метастазов и первичной опухоли. Различные варианты одного типа опухолей могут иметь неодинаковую чувствительность к противоопухолевым препаратам. Например, разные варианты опухолей яичка и яичников отличаются по своей чувствительности к противоопухолевым препаратам.

Интенсивность химиотерапии определяется как доза, вводимая в единицу времени (в мг/м2/нед.). Интенсивность дозы рассчитывают для каждого препарата исходя из периода назначения схемы химиотерапии. Интенсивность может быть повышена за счет либо увеличения дозы (высокодозная терапия), либо сокращения интервала между курсами (уплотненные режимы). Часто использование интенсивных режимов, а также выраженный распад опухоли, связанный с высокой чувствительностью к химиотерапии, требуют проведения интенсивных мероприятий по предупреждению и лечению осложнений (нейро- и нефропатии) и т. д.

Иногда используют метрономные режимы применения химиопрепаратов, когда их малые дозы вводятся постоянно в течение длительного времени. Длительное ежедневное введение используется при лечении гормональными и некоторыми таргетными препаратами.

Противопоказанием для проведения химиотерапии:


• далеко зашедшая стадия опухолевого поражения;
• выраженное снижение лейкоцитов и тромбоцитов;
• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний печени, почек, сердца;
• инфекционные заболевания.

У детей отсутствуют предшествующие заболевания, изменяющие фон, на котором применяют химиотерапию: хронические заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и т. д., наличие вредных привычек, естественное старение организма. Спектр осложнений также может отличаться от взрослых больных. Так, меньшее повреждающее действие половых органов у девочек при проведении химиотерапии, выявляемое в отдаленные сроки, коррелирует с возрастом больных, чем меньше возраст пациенток, тем менее выражено влияние на функцию репродуктивных органов. Напротив, кардиотоксичность, возникающая при применении антрациклиновых антибиотиков, более выражена и требует снижения предельно допустимый дозы почти в 2 раза (с 500 мг/м2 для взрослых до 250 мг/м2 для детского возраста).

Классификация цитотоксических препаратов основана на следующих особенностях:


• химические свойства или механизм действия;
• источник получения препарата (например, натуральные продукты);
• зависимость действия (или ее отсутствие) от фазы клеточного цикла. 

Виды лекарственных препаратов при химиотерапии:


Все современные применяемые лекарственные препараты распределены по 8 основным группам по механизму их действия и происхождения.

1. Алкилирующие агенты — самый большой класс противоопухолевых препаратов, имеющих в молекуле хлорэтиламинные, эпоксидные, этилениминные группы или остатки метаисульфоновой кислоты — алкильные группы, обладающие выраженной реакционной способностью. Они присоединяются ко многим веществам путем алкилирования, т. е. замещения атома водорода какого-либо соединения на алкильную группу Алкилиро- ванию подвергаются многие органические соединения (нуклеиновые кислоты, белки, липиды, включая макромолекулы и др.), но определяющим считается взаимодействие с ДНК. В результате изменения структуры ДНК клетка становится нежизнеспособной. К алкилирующим препаратам относят также производные нитрозомочевины и комплексные соединения платины.

В связи с тем, что они взаимодействуют со сформированными ДНК, РНК и белками, алкилирующие агенты не характеризуются фазоспецифичностыо, и действие некоторых из них, в частности нитрозопроизводных, не зависит от клеточного цикла.

Большинство алкилирующих агентов хорошо всасывается в желудочно-кишечный тракт, однако в связи с сильным местнораздражающим действием многие из них вводят внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер из алкилирующих агентов проникают производные нитрозомочевины, прокарбазин, темозоломид. Как правило, за сутки препараты метаболизируются и выводятся из организма.

В основном алкилирующие препараты оказывают сходные побочные действия на желудочно-кишечный тракт (тошнота и рвота в первые часы после введения), на кроветворение (лейкопения и тромбоцитопения), реже проявляется нейротоксичность, наиболее выраженная у производных платины. Препараты этой группы оказывают более или менее выраженное иммунодепрессивное действие. В результате нарушения репликации ДНК возникают мутации и гибель клетки. Таким образом, алкилаты обладают не только противоопухолевыми, но и мутагенными и тератогенными свойствами.

Производные нитрозомочевины отличаются от других алкилирующих агентов отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим препаратам этой группы, липофильностыо и отсроченным миелосупрессивным действием (5-6 нед.). Комплексные соединения платины нарушают синтез ДНК путем виутри- и межнитевых сшивок ДНК, а также связывания с клеточными мембранами. Из побочных реакций для препаратов этой группы характерны тошнота и рвота, угнетение миелопоэза, иефро- и нейротоксичность. Карбоплатин характеризуется меньшей по сравнению с цисплатином почечной токсичностью и большим угнетающим действием на кроветворение.

2. Антиметаболиты — вещества, сходные по химической структуре с метаболитами, участвующими в синтезе нуклеиновых кислот. Противоопухолевая активность антиметаболитов основана на их структурном или функциональном подобии метаболитам, участвующим в синтезе нуклеиновых кислот. В результате нераспознавания и включения в обмен опухолевой клетки антиметаболиты либо нарушают функцию ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, либо включаются в нуклеиновые кислоты, нарушая их код, что ведет к гибели клеток. В связи с тем, что точкой приложения антиметаболитов является синтез ДНК, они наиболее активны в быстрорастущих клетках и большей частью являются фазоспецифическими препаратами.

Однако синтез ДНК происходит интенсивно не только в быстро растущих злокачественных опухолях, но и в нормальных органах, таких как кроветворные органы и эпителий кишечника, в которых происходит обновление клеточного состава. Следовательно, побочное действие антиметаболитов проявляется в первую очередь в миелосупрессии и повреждении слизистых оболочек.

Антагонисты фолиевой кислоты, и в частности наиболее популярный препарат этой группы — метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу. В активно пролиферирующих клетках ингибирование дигидрофолатредуктазы приводит к снижению уровня восстановленных фолатов и, как следствие, — к снижению биосинтеза метаболитов, сопряженных с циклом фолатов: тимидилата, пуринов cle novo, аминокислот (серина, метионина) и многих других. Таким образом, торможение дигидрофолатредуктазы приводит к нарушению метаболизма жизненно важных субстратов в клетке. При высоких концентрациях метотрексата в крови, что имеет место при лечении высокими дозами препарата, возможно также торможение активности фермента тимидилатсинтазы. Ингибирование синтеза тимидилата и пуринов приводит к нарушению структуры и прекращению синтеза ДНК, следствием чего является включение механизма самоликвидации клетки (апоптоза).

Метотрексат в небольших дозах легко всасывается в желудочно-кишечный тракт, однако всасывание больших доз происходит медленно и неполностью. Он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при показаниях (нейролейкоз) его вводят интралюмбально. Побочное действие метотрексата выражается в поражении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и нарушении функции почек. Наблюдается также алопеция, угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения) и иногда печени.

3. Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты.
Противоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельности грибов, подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы. В группу противоопухолевых агтибиотиков и близких к ним препаратов входят следующие.

4. Препараты растительного и природного происхождения.
Среди противоопухолевых препаратов растительного происхождения наибольший практический интерес представляют винкаалкалоиды, содержащиеся в растениях барвинок розовый, катарантус розовый и подофиллотоксины — синтетические производные подофиллотоксинов, выделяемых из Podophyllumpeltatum. По механизму действия они подразделяются на препараты, точкой приложения которых являются микротрубочки митотического аппарата клетки (винкаалкалоиды) и ингибиторы топоизохмераз ДНК: ингибиторы топоизомеразы II (подофиллотоксины).

Винкаалкалоиды имеют хминимальные отличия в химической структуре, сходный механизм действия, но отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Механизм действия этих препаратов сводится к денатурации тубулина — белка, который входит в состав микротрубочек митотического веретена и ряда поверхностных антигенов лимфоцитов. Взаихмодействие винкаалкалоидов с тубулином вызывает деполяризацию последнего, приводит к остановке митоза и нарушению клеточно-специфических функций лимфоцитов.

5. Ферментные препараты.
Поискферментов, воздействующих на опухолевую клетку, привел к созданию препарата аспарагиназы, используемой при лейкозах и Т-клеточных неходжскинских лимфомах. Клетки отдельных опухолей не синтезируют аспарагин, а используют аспарагин, имеющийся в крови и лимфе. При введении аспарагиназы происходит временное разрушение аспарагина, и клетки, нуждающиеся в нем, погибают. Однако и некоторые нормальные клетки не могут синтезировать аспарагин (например, лимфоциты).

Концентрация аспарагина в крови после внутривенного введения аспарагиназы снижается в среднем через 18 ч. При ежедневном применении поддерживается постоянный уровень аспарагиназы в крови, при этом после окончания инъекций измеримая активность фермента определяется в течение 10 дней. При приеме внутрь аспарагиназа теряет активность.

6. Гормоны и антигормоны.
Применение гормонов в практике врача детского онколога ограничено. Используются, в основном, только кортикостероиды из группы стероидных гормонов. Эти гормоны проникают в ядра клеток, чувствительных к данному гормону, связываются с хроматином, образуя комплексы с белковыми молекулами (рецепторами), что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот. Угнетение пролиферативных процессов в кроветворных органах при лейкозах и лимфомах обусловлено прямым литическим воздействием кортикостероидов на патологические лимфоидные клетки, содержащие большое количество рецепторов кортикостероидов. В качестве симптоматического средства кортикостероиды применяются при отеке мозга и повышении внутричерепного давления, а также как противорвотное средство. Побочные эффекты заключаются в нарушении водно-солевого обмена, гипергликемии, появлении невротических симптомов. Возможно развитие синдрома Кушинга, образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Тиреоидные гормоны ингибируют выброс тиреоидстимулирующего гормона и тем самым подавляют рост высокодифференцированного рака щитовидной железы. В ряде случаев гормоны щитовидной железы применяются с заместительной целью при гормональной недостаточности щитовидной железы, обусловленной хирургическим лечением.

Эффективность химиотерапии:


Основным показателем эффективности лечения, как и при других заболеваниях, считают выживаемость больных со злокачественными опухолями. Вместе с тем для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта (ответа на терапию) при лечении солидных опухолей служит уменьшение опухоли и метастазов.

Традиционно в течение длительного времени для оценки объективного эффекта химиотерапии использовались критерии комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размера опухоли и метастазов как производное двух наибольших перпендикулярных диаметров.

Критерии эффекта по шкале ВОЗ при солидных опухолях:


1) полный эффект — исчезновение всех поражений на срок не менее 4 недель;
2) частичный эффект — большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов сроком не менее 4 нед.;
3) стабилизация (без изменений) — уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;
4) прогрессирование — увеличение более чем на 25 % одной или более опухолей либо появление новых очагов поражения.

Существуют отдельные критерии эффективности при лечении метастазов в костях:


1) полный эффект — полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах;
2) частичный эффект — частичное уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений;
3) стабилизация — отсутствие изменений в течение 8 нед. от начала лечения;
4) прогрессирование — увеличение существующих или появление новых очагов поражения.

При гемобластозах критерии эффективности химиотерапии: полная ремиссия — исчезновение всех признаков болезни сроком не менее 4 нед. Для гемобластозов с вовлечением костного мозга необходима полная нормализация миелограммы и гемограммы. Вводится понятие полной цитогенетической ремиссии (для лейкозов) — полное исчезновение (во всех клетках при исследовании методом FISH-флюоресцентной гибридизации in situ) бывших до лечения цитогенетических аберраций и полной молекулярной ремиссии — отсутствие опухолевых клеток при определении методом количественной полимерной цепной реакции.

При лимфоме Ходжкина и ниходжскинской лимфоме вводится понятие «неуверенная» или «недоказанная» полная ремиссия — отсутствие признаков болезни, определяемых клинически и объективными методами обследования; резидуальные лимфатические узлы размерами до 1,5 см в максимальном диаметре должны быть результатом регрессии более чем на 75% (сокращение объема опухолевой массы); данные исследования костного мозга интерпретируются как «неопределенные».

Отсутствие полной ремиссии (и неуверенной полной ремиссии при лимфоме Ходжкина) расценивается как неудача лечения. С 2000 г. в международных клинических исследованиях стала использоваться новая методика оценки эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), пересмотренная в 2009 г. Опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при стандартном исследовании, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии), либо неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определяют наибольший диаметр очагов поражения (до 2 в одном органе или до 5 в различных органах), вместо критерия REGIST 2000, при котором измерялось до 5 очагов одного органа и до 10 очагов в различных органах. Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый показатель и сравнивается с таковой после лечения.

Критерии эффективности химиотерапии по шкале RECIST:


1) полный эффект — исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 нед.;
2) частичный эффект — уменьшение измеряемых очагов на 30 % или более;
3) прогрессирование — увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов;
4) стабилизация — нет уменыиения, достаточного для оценки как частичный эффект, или увеличения, которое можно оценить как прогрессирование.

Оценка продолжительности эффекта химиотерапии:

.
Время до прогрессирования — это период от начала терапии до первых признаков прогрессирования заболевания. Этот показатель может применяться у больных как с измеряемыми, так и неизмеряехмыми очагами поражения, а также при стабилизации и при использовании адъювантной (послеоперационной) терапии. Иногда прихменяется критерий TTF (time to failure) — период от начала терапии до первых признаков прогрессирования либо прекращения лечения в связи с токсичностью или смертью больного. Особое значение эти показатели имеют при оценке таргетных препаратов, в основном обладающих цитостатическим свойством. Продолжительность полной и частичной регрессии (ремиссии) отсчитывают от даты, когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. Длительность стабилизации считается от первого дня лечения до даты первых признаков прогрессирования болезни.

При оценке объективного эффекта учитывается также динамика биохимических и других лабораторных показателей. Так, в оценке эффективности имеют значение биохимические и иммунологические маркеры опухолей, такие как хорионический гонадотропин, альфа-фенопротеин при герминогенных опухолях и злокачественных опухолях печени (гепатобластоме). Объективная оценка противоопухолевого действия позволяет своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее неэффективности.

Минимальной продолжительностью лечебного эффекта считается 4-недельный период. Преходящее уменьшение опухоли не расценивается как эффект. Наиболее значительным критерием эффективности служит выживаемость больных. Как правило, приводятся показатели медианы общей и безрецидивной выживаемости, а также бессобытийной выживаемости.

При проведении химиотерапии может возникнуть резистентность к лекарственным препаратам, т. е. дозы препарата, назначаемые при проведении химиотерапии и безопасные для больного, оказываются недостаточными, чтобы достичь эффективной концентрации активного вещества в мишени.

Причинами этой резистентности могут быть:


• токсическое действие на другие органы;
• повышенный клиренс препаратов;
• физический барьер между кровью и опухолевыми клетками (многие опухоли имеют аваскулярную центральную часть);
• резистентность cle novo (опухоль не отвечает на химиотерапию, несмотря на терапевтические дозы препарата);
• приобретенная резистентность (после начального положительного эффекта опухоль перестает реагировать на химиотерапию и вновь начинает расти);
• сочетание приобретенной резистентности и резистентности cle novo.

Опухолевые клетки могут мутировать, что может сделать невозможным проникновение препарата в клетки или вызвать более быструю, чем в норме, инактивацию его в случае попадания в клетку. Кроме того, в результате мутации опухоль может утратить чувствительность к препаратам. Возможна также активация присущих нормальным клеткам млекопитающих механизмов репарации, которые быстро устраняют повреждения, вызываемые цитотоксическими препаратами. Классическая множественная лекарственная полирезистентность обусловлена повышенной экспрессией Р-гликопротеина (Pgp). Это белок-переносчик, участвующий в активном выведении препаратов из клетки, при попадании препарата в клетку путем диффузии или активного транспорта улавливается и вновь выводится во внеклеточное пространство.

В результате эффективная концентрация препарата в клетке снижается, и клетка становится резистентной к нему. Резистентность, обеспечиваемая Pgp, наиболее часто развивается при лечении противоопухолевыми антибиотиками, антрациклинами, таксанами и этопозидом. Клетки, резистентные к препаратам одной из этих групп, резистентны также к препаратам других групп, что лежит в основе «множественной полирезистентности». К семейству белков-переносчиков, обеспечивающих выведение препаратов из клетки или их секвестрацию в органоидах клетки и внутриклеточных вакуолях, относят белок множественной лекарственной устойчивости, сходный по субстратной специфичности с Pgp, но уступающий ему по способности обеспечивать клетке резистентность к таксанам. В сложном метаболическом пути, влияющем на алкилирующую активность некоторых препаратов участвует глутатион — основной клеточный тиол. Клеточные линии с избыточным образованием глутатиона характеризуются повышенной резистентностью к действию алки¬лирующих препаратов. Кроме того, глутатион способен обезвреживать свободные радикалы, что, возможно, и определяет развитие резистентности некоторых цитотоксических препаратов.

Конечным результатом действия многих цитотоксических препаратов бывает активация апоптоза. Центральную роль в этом процессе играет ген р53, называемый также «стражем» генома. В клетках, в которых невозможна индукция апоптоза, повреждение, наносимое цитотоксическими препаратами, может быть «проигнорировано», и клетка продолжит процесс деления. Клинически это проявляется в резистентности к противоопухолевым препаратам. В настоящее время изучают возможность коррекции нарушенной индукции апоптоза с помощью генной терапии.

Несомненно, будут открыты и другие механизмы резистентности по мере углубления знаний о регуляции клеточного деления, жизни клетки и ее смерти. Стратегия наращивания терапевтической дозы препарата в онкологии основана на экспериментальных исследованиях, показавших, что резистентность опухолевых клеток часто бывает относительной.

Результаты этих исследований указывают на нежелательность случайного уменьшения дозы и необходимость профилактического назначения антибиотиков, стимуляторов гемопоэза и других препаратов, когда имеется реальная надежда получить терапевтический эффект, превысив допустимые дозы цитотоксических препаратов. При этом увеличивается риск нейтропении и связанных с ней осложнений, что требует назначения стимуляторов и протекторов гемопоэза. Аутотрансплантация костного мозга или стволовых клеток крови делает возможным введение высоких доз препаратов, вызывающих дозолимитирующую миелосупрессию.

Было показано также, что назначение гемопоэтических факторов до или после миелосупрессивной химиотерапии приводит к мобилизации клеток-предшественников из костного мозга в кровь. Эти стволовые клетки можно выделить путем лейкафереза и затем реинфузировать для восстановления гемопоэза после высокодозной химиотерапии. Трансплантация стволовых клеток более предпочтительна, чем трансплантация костного мозга, так как количество нейтрофилов и тромбоцитов восстанавливается быстрее, а частота осложнений и летальность снижаются.

Высокодозную химиотерапию назначают после обычной химиотерапии с целью консолидации, т. е. для закрепления достигнутого успеха, реже ее проводят в качестве первичного метода лечения. Высокодозную химиотерапию можно проводить одним или несколькими циклами. В детской онкологии высокодозная химиотерапия используется в лечении первичных солидных опухолей в случаях, относящихся к высокой группе риска (нейробластома, саркома Юинга, опухоли мягких тканей, реже нефробластома и ретинобластома, рецидивы гемобластозов).


Оцените статью: (8 голосов)
3.75 5 8
Статьи из раздела Онкология на эту тему:
Вакцинотерапия онкологических заболеваний у детей
Диагностическая видеохирургия в лечении онкологических заболеваний
Лечение опухоли головы и шеи
Лучевая терапия в лечении онкологических заболеваний
Опухоли опорно - двигательного аппарата

Вернуться в раздел: Онкология / Лечение рака у детей





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти