Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Сопроводительная терапия в лечении онкологических заболеваний. Часть 1

Сопроводительная терапия в лечении онкологических заболеваний. Часть 1
Инфекционные осложнения. Инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами или простейшими, наблюдаются у онкогематологических больных в течение всего периода течения болезни и ее лечения. Некоторые микроорганизмы приобретаются из внешней среды в процессе пребывания больного в стационаре, другие, колонизирующие кожу и слизистые, не вызывающие болезни у иммунокомпетентных хозяев, становятся более патогенными при изменении механизмов противомикробной защиты. Наиболее часто серьезные инфекции у больных лейкозами связаны с условно патогенными бактериями и грибами, такими как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, анаэробными бактериями Clostridium difficile и грибами рода Candida, Внешняя среда является источником для Pseudomonas aeruginosa и грибов рода Aspergillus. Вирусные инфекции распространяются различными путями. У детей инфицирование Herpes simplex I типа, цитомегаловирусом и вирусом ветряной оспы — опоясывающего лишая осуществляется воздушно-капельным путем при контакте с инфицированным лицом.


У взрослых происходит реактивация этих и других (Herpes simplex II типа) вирусов.

Механизмы защиты здорового человека от инфекций включают клеточные и гуморальные звенья иммунитета, а также механические факторы, такие как целостность кожных покровов и слизистых желудочно-кишечного, респираторного и мочеполового трактов. У онкологических больных наблюдается нарушение всех этих механизмов одновременно или последовательно, в зависимости от характера болезни, интенсивности и фазы терапии.

Нейтропения, возникающая в период терапии, — один из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Нейтропения диагностируется при абсолютном содержании нейтрофилов в периферической крови менее 1,5 х 109/л, а тяжелая нейтропения менее 0,5 х 109/л. Риск развития инфекций, вызванных грам-негативными бактериями, прежде всего Е. coli, К. Pneumoniae и P. aeruginosa, а также грибами родов Candida и Aspergillus, резко увеличивается при абсолютном содержании нейтрофилов менее 0,5 х 109/л.


Другим критическим фактором является длительность нейтропении более 10 дней. В исследовании, объединяющем 444 больных с фебрильной нейтропенией, риск развития инфекции IV степени тяжести составляет 36% по сравнению с 16% (р < 0,0001), если уровень нейтрофилов не поднимается выше 0,5 х 109/л в течение 7 и более дней.

Развитие мукозитов на фоне химио- и лучевой терапии не только является причиной выраженного болевого синдрома и ухудшает самочувствие больного, но и достоверно увеличивает риск развития тяжелых инфекций, нарушая проницаемость слизистых оболочек. С этой точки зрения наиболее опасна комбинация язвенно-некротического стоматита и нейтропении. Поражение слизистых оболочек при применении в терапии высоких доз цитозина-арабинозида возникает в первые 24-48 ч и ассоциировано с высоким риском развития сепсиса, вызванного Streptococcus viridans.

Большинство химиопрепаратов, используемых для лечения лейкозов, вызывают не только нейтропению и мукозит, но и подавляют фагоцитоз и другие звенья иммунной системы.

Новые аналоги пуриновых нуклеотидов (флюдарабин), показавшие высокую эффективность в качестве второй линии терапии, оказывают длительное и значительное иммуносупрессивное действие.


Выраженный иммунодефицит, обусловленный низким уровнем СD4+-клеток после применения флюдарабина, сохраняется в течение года и более. У больных отмечается высокий уровень инфекций, вызываемых Listeria monocytogenes, Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом, вирусом herpes simplex, varicella-zoster вирусом, атипичным и микобактериями.

Кортикостероиды, используемые при лечении лейкозов, лимфом, острой и хронической реакции трансплантанта против хозяина, а также при терапии септического шока и интерстициальной пневмонии, угнетают фагоцитоз, подавляют клеточный иммунитет и неспецифические воспалительные реакции, уменьшая клинические симптомы инфекции. Кортикостероиды в терапевтических дозах способствуют росту грибов рода Aspergillus, ускоряя рост гифов в 2 раза (с 1 до 2 см/ч). Активное использование стероидов, интенсивная предшествующая терапия, нейтропения, гипогаммаглобулинемия, высокий креатинин сыворотки крови, плохой ответ на терапию — неблагоприятные факторы, увеличивающие риск развития летальных инфекций. 

Свой вклад в селекцию патологических микроорганизмов вносит применение антибиотиков для профилактики и лечения инфекции. Этот же механизм характерен для инфекций, вызываемых Spreptococcus и другими грампозитивиыми бактериями на фоне деконтаминации кишечника фторхинолонами. Другим примером служит некротизирующий энтероколит, вызываемый Clostridium difficile, возникающий в результате селекции флоры после применения антибиотиков широкого спектра. Длительное применение антибиотиков и стероидов достоверно увеличивает риск грибковых инфекций, вызванных Aspergillus spp. С другой стороны, активная противогрибковая терапия амфотерицином В удлиняет период нейтропении, что, в свою очередь, приводит к развитию вирусных и бактериальных инфекций.

Эволюция причин инфекции. Профилактическое использование антибиотиков и противовирусных препаратов в рамках сопроводительной терапии привело к изменению спектра инфекций онкологических больных и больных после аллогенной и аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток. В результате стало прогрессивно нарастать значение грам-позитивных микроорганизмов и грибов. Применение Н2-гистаминоблокаторов, снижающих барьерную функцию желудка, также способствовало колонизации и развитию инфекций, вызванных бактериями родов Streptococcus и Staphylococcus. В исследовании, проведенным Национальным противораковым институтом США, более 63% инфекционных эпизодов 15 процессе индуктивной химиотерапи больных с острыми лейкозами было вызвано грамположительными бактериями. По данным EORTC, частота документированной инфекции за счет грампозитивной флоры выросла с 28 до 69%, а грамиегативной флорой, наоборот, снизилась с 68 до 31 %. Различные штаммы Streptococcus и Staphylococcus (прежде всего S. aureus и коагулазонегативные стафилококки) в настоящее время ответственны за 70 % всех первичных фебрильных эпизодов у больных, находящихся в нейтропении. Появление метициллин-резистентиых стрептококков, стафилококков и штаммов Е. coli, резистентных к фторинолонам, а также грампозитивных кокков, устойчивых к ванкомицину и тейкопланину, связано не только с биологическими особенностями этих микроорганизмов, но в ряде случаев с невольным злоупотреблением новыми, высокоэффективными антибиотиками. Эта проблема стоит еще более остро для грибковых инфекций, так как количество применяемых препаратов в этой области чрезвычайно ограничено. Резистентность Candida albicans к кетоконазолу достигает 30%, встречаются штаммы, устойчивые к флюкоиазолу и даже к амфотерицину В. Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается природной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Начиная с 90-х гг. возрастает выделение не-albicans видов грибов рода Candida: С. tropicalis, С. krusei, С. glabrata, С. pseudotropicalis, С. kefyr, С. parapsilosis и др. На долю инфекций, вызванных С. glabrata, приходится от 5 до 35%, С. tropicalis — от 8 до 43%. С, lusitaniаc, С. guilliermondii, С. dubliniensis относятся к редким патогенам, но в отношении первых двух дрожжей недостаточную активность проявляет амфотерицин В, в отношении С. dubliniensis — флуконазол. Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor,Absidia,Rbizomucorspp. и др.) — кфлуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, эхинокандинам, a Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны.

Увеличивается не только частота инфекций, вызываемых грибами, но и прослеживается тенденция к ее более раннему возникновению у больных, получающих химиотерапию. Данные Противоракового центра MD Anderson, США, показывают увеличение не только частоты грибковых инфекций с 11 до 20 % за последние годы, но и рост летальности с 8 до 40 %. На аутопсии инфекция, вызванная грибами рода Aspergillus (30%) и Candida (58%), обнаруживается у 25% погибших больных острыми лейкозами. Особенно высока частота обнаружения грибов в посевах из крови больных с центральными катетерами, получающих парентеральное питание. Так, по результатам Национального центра статистики здравоохранения США отмечен рост числа летальных исходов от инвазивных микозов более чем в 4 раза за 20 лет наблюдения. При эпидемиологическом анализе 10 319 418 случаев сепсиса у 750 млн пациентов, находившихся на лечении в клиниках США в течение 22 лет, также продемонстрировано возрастание числа грибковых патогенов с 5 231 до 16 042 в этиологической структуре сепсиса, при этом прирост составил 207 %. В этот же период зафиксировано экспоненциальное увеличение летальности от аспергиллеза, достигшее 357%. Грибы рода Candida занимают на 4-е место в этиологической структуре внутрибольничных инфекций кровотока, частота выявления которых составляет до 10%, а летальность при этой патологии достигает 40%.

Заболеваемость и смертность. Инфекции, развивающиеся в индуктивную фазу терапии онкогематологических пациентов, являются причиной летальных исходов у 2/3 больных. В дальнейшем с инфекционными эпизодами связаны повторные госпитализации больных, удлинение срока их пребывания в стационаре и даже гибель пациентов, находящихся в ремиссии. Частота инфекционных эпизодов и связанная с ними летальность еще выше у больных с рефрактерными формами и рецидивами острых лейкозов, лимфом и солидных опухолей. Частота инфекций у больных острым миелобластным лейкозом в период нейтропении колеблется от 22 до 96% (более 50% в 4 из 6 исследований) в период индуктивной терапии и от 25 до 60% (более 50% в 3 из 4 исследований) при проведении консолидации ремиссии. Летальность от инфекционных причин составляет от 1,5 до 21,9% (в среднем 14,6%) в процессе индукции и от 0 до 17 % (в среднем 5,6%) при консолидации ремиссии. Летальность меньше в группах детей с острым миелобластным лейкозом и не превышает 5% по сравнению со взрослыми больными вне зависимости от фазы лечения.

Летальность при инвазивных микозах остается высокой. При инвазивном микозе, вызванном Candida spp., погибает около 40 % взрослых больных, даже при своевременном назначении противогрибковых препаратов. Наиболее высокая частота летальных исходов наблюдается при инфекциях, вызванных С. glabrata (45%), С. tropicalis (35%) и С. krusei (30%). В то же время именно среди этих возбудителей отмечается высокий уровень резистентности к флуконазолу и вориконазолу. Так, в международном исследовании ARTEMIS Disk, продолжавшемся более 10 лет, резистентность или недостаточная чувствительность в флуконазолу штаммов С. krusei, С. glabrata и С. tropicalis была выявлена в 90 40 и 15 % случаев и к вориконазолу в 15,20 и 15 % случаев соответственно.

Если лечение кандидоза не проводится или начато в поздние сроки, летальность достигает 85 %, причем 50 % смертей приходится на первую неделю возникновения грибковой инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше: у больных после трансплантации гемопоэтических ствололовых клеток она составляет 87 %, при остром лейкозе или лимфоме — 50%, при трансплантации почки — 65%, СПИДе — 85%. В педиатрической практике летальность при наличии кандидемии колеблется от 19 до 31 %. При инвазивном аспергиллезе она значительно выше и составляет 68-77 %, при условии сохранения у пациента аплазии кроветворения.

Фебрильная нейтропения. Учитывая наличие стероидов в программном лечении больных острыми лейкозами и лимфомами, которые маскируют симптомы воспаления в индуктивной фазе лечения, когда риск инфекционных осложнений максимальный, часто затруднительно однозначно высказаться о причинах субфебрилитета и недомогания у пациента. Началом инфекционного синдрома у больного с нейтропенией IV степени, требующего назначения антибиотикотерапии, может считаться подъем температуры выше 37,7 °С и сохранение ее на этом уровне в течение одного часа или однократный подъем температуры выше 38 °С. Инфекционный синдром сопровождается тахикардией, нарушением периферического сосудистого тонуса (белое пятно при надавливании на ногтевую пластинку сохраняется более 3 с), спутанностью сознания, уменьшением диуреза, снижением артериального давления. В ряде случаев у больных может наблюдаться гипотермия с гемодинамическими нарушениями. Локализованная эритема и/или уплотнение кожи (слизистых) являются подозрительными на инфекцию даже при отсутствии лихорадки. Любые боли и дискомфорт в грудной клетке, животе, проекции придаточных пазух должны подвергаться углубленному обследованию на предмет возможных инфекций. Особое внимание следует обращать на места входа центральных катетеров. При появлении болезненности или гиперемии в этих областях необходимо провести бактериологическое и рентгенологическое обследование.

Бактериальные инфекции. Как уже отмечалось, сепсис у больных с онкогематологической патологией, вызванный грамнегативными организмами, наблюдается в настоящее время реже, чем в прошлом. Однако его течение крайне неблагоприятно, особенно если патологическим агентом является P. aerugenosa, и ассоциировано с картиной шока, острой почечной недостаточностью, пневмонией и инфекцией мягких тканей. Сепсис, вызываемый грампозитивными организмами, в целом имеет менее фатальное течение. Исключение составляют инфекции, вызванные альфа-гемолитическим стрептококком, Sir. viridans, сопровождающиеся респираторным дистресс-синдромом взрослого типа, септический шок и некротизирующие инфекции мягких тканей, связанные с Str. pyogenes. В большинстве случаев инфекции, вызванные грампозитивными микроорганизмами, связаны с центральными и периферическими катетерами и могут осложняться пневмонией и эндокардитом. Анаэробные инфекции встречаются в 5-10% случаев и проявляются прежде всего перитонитом, некротизирующим гингивиостоматитом и инфекциями мягких тканей, включая перинанальный целлюлит. Известны случаи молниеносного сепсиса, вызванного Cl, perfringens и сопровождающегося виутрисосудистым гемолизом. Продуцирующий токсин анаэроб Cl. difficile способен вызывать поражение толстой кишки вплоть до некротизирующего колита.

Грибковые инфекции. Наиболее часто грибковая инфекция у больных в состоянии нейтропении вызывается Candida albicans, которая, являясь нормальной флорой кожи и кишечника, в условиях нейтропении и мукозита размножается и колонизирует слизистые оболочки, дыхательные пути, мочеполовой тракт. Тщательное наблюдение за флорой, ответственной за колонизацию кожи и слизистых, позволяет правильно подобрать профилактику и выработать программу для лечения инвазивного кандидоза. Поражение слизистой полости рта и пищевода — наиболее распространенная форма неинвазивного кандидоза. Эзофагит диагностируется при наличии у больного ретростернальных болей, усиливающихся при глотании. При этом чаще всего поражается дистальная часть пищевода. Выделение Candida spp. из мочи и венозного катетера на фоне нейтропении является показанием к назначению противогрибковой терапии.

Кандидемия — наиболее тяжелая форма инфекции, которая характеризуется высокой лихорадкой, не отвечающей на антибиотики широкого спектра, некротическим поражением кожных покровов (вызванными грибковыми эмболами), миалгиями, респираторным дистресс-синдромом, а также поражением внутренних органов (висцеральный инвазивный кандидоз), прежде всего печени, селезенки, глаз и легких. Без лечения эта форма кандидоза всегда ведет к гибели больного. Терапия должна быть начата непосредственно после выделения Candida spp. из крови или до получения результатов гемокультуры при наличии характерных клинических проявлений у больных с нейтропенией. Серьезным осложнением служит развитие хронического системного кандидоза, который часто наблюдается у больных, продолжающих лихорадить и после восстановления количества нейтрофилов в периферической крови. Диагноз ставится па основании персистирующей лихорадки, устойчивой к антибиотикам, высокого лейкоцитоза, повышении щелочной фосфатазы и гамма-глутаминтрансферазы в сыворотке крови, болей в животе и характерной ультразвуковой картины поражения паренхиматозных органов.

Грибы рода Aspergillus не относятся к нормальной флоре человека и колонизируют пациента в процессе терапии. Колонизация слизистых верхних дыхательных путей вследствие воздушно-капельного пути передачи предшествует инвазивной инфекции и может быть выявлена при проведении повторных микробиологических исследований. Ремонтные и восстановительные работы в клинике или в непосредственной близости от медицинского учреждения при отсутствии изолирующей вентиляции ведут к нарастанию частоты колонизации и инвазивного аспергиллеза. Гематогенная диссеминация встречается редко и только у больных, находящихся в состоянии глубокого иммунодефицита. В основном для аспергиллеза характерны локальные инвазивные формы, прежде всего, с поражением придаточных пазух и легких. Инвазивный бронхолегочный аспергиллез может проявляться в виде солитарной или множественной аспергиллем округлой формы с нечеткими контурами и очагом распада по периферии или в центре. Инфильтраты с нечеткими контурами, возникнув в период нейтропении, постепенно превращаются в аспергиллемы округлой формы, окруженные воспалительным валом, по мере восстановления лейкоцитов больного. Часто поражения легочной ткани ассоциированы с плевритом. Кровохаркание — один из важных, часто первых симптомов инвазивного аспергиллеза, особенно у больных, получающих стероиды, которые нивелируют общевоспалительные реакции. Другие инфекции, вызываемые грибами рода Fusarium, Cryptococcosis и Listoplasma, встречаются значительно реже и протекают по типу диссеминированных поражений.

Вирусные инфекции. Тяжелые вирусные инфекции нехарактерны для больных острыми лейкозами, получающими программное лечение, не включающее трансплантацию гемопоэтических стволоых клеток. Проблемой является тяжелый затяжной мукозит, возникший в процессе проведения химиотерапии.

Интерстициальная пневмония. Является относительно редким, но грозным осложнением. Нередко развивается во время этапа поддерживающей терапии острого лимфобластного лейкоза метотрексатом, 6-меркаптопурином, у пациентов с резистентными формами болезни, получающими вторую и последующие линии химиотерапии, больных после аллогенной, реже аутологичной, трансплантацию гемопоэтичских стволовых клеток. Pneumocystis carinii, Legionella и различного рода вирусы, прежде всего цитомегаловирус, — наиболее часто встречающиеся инфекционные агенты. Для этого заболевания характерно подострое течение с нарастанием одышки, признаков дыхательной недостаточности при бедной аускультативной картине и часто отсутствии лихорадки. На рентгенограммах грудной клетки видно усиление интерстициального рисунка и облаковидные инфильтраты, преимущественно в базальных и прикорневых областях. В крови снижено парциальное давление кислорода, и, следовательно, нарушается периферическая сатурация тканей. Терапия включает антибиотики широкого спектра, противогрибковые (активные на Candida) и противовирусные (активные на цитомегаловирус) препараты. Используются стероиды в дозе 1 мг/кг коротким курсом до 3-5 дней. 

Терапия инфекций.
Монотераиия. Эмпирическая антибиотикотерапия направлена, прежде всего, на грамнегативные микроорганизмы, хотя спектр действия ряда современных антибиотиков включает и кокковую флору. Основная группа монотерапии — бета-лактамные антибиотики, включающие полусинтетические пенициллины в комбинации с ингибиторами лактамазы, цефалоспорины 3-го и 4-го поколения и имипинемы, а также активные против наиболее опасного представителя грамотрицательных микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa. К сожалению, около 25 % штаммов стафилококков и энтерококков резистентны к этим антибиотикам. Внутривенная монотерапия показана на начальном этапе нейтропении больным из группы стандартного риска по развитию инфекций (табл. 6.4), если пероральный прием антибиотиков невозможен в связи с развитием мукозита. Эффективность монотерапии колеблется от 48 до 88%. В 16-48% случаев требуется модификация антибиотикотерапии в связи с ее неэффективностью. Окончательный выбор антибиотика для монотерапии зависит от эпидемической ситуации в отделении, результатов плановых бактериальных посевов у пациента, ожидаемой длительности нейтропении и тяжести инфекции. В ряде работ последних лет в первой линии эмпирической терапии предлагается использовать имипинемы в связи с более высокой эффективностью, сравнимой с комбинированной терапией. Однако в связи с высокой стоимостью подобной терапии, ее неабсолютной эффективностью и проблемой развития резистентности микроорганизмов данный подход требует углубленного изучения, прежде чем может быть рекомендован для внедрения в широкую клиническую практику.

Комбинированная терапия инфекций. Синергизм, наблюдаемый при добавлении к бета-лактамным антибиотикам аминогликозидов является обоснованием применения комбинированной терапии двумя антибиотиками в различных сочетаниях. Такая терапия в настоящее время считается «золотым» стандартом для больных в нейтропении из группы высокого риска по развитию инфекций и в тех случаях, когда монотерапия неэффективна. Существенно упрощает лечение возможность вводить аминогликозиды один раз в день без снижения эффективности. Напротив, цефтриаксон, также применяемый однократно, не является препаратом выбора в связи с отсутствием активности против P. aeruginosa. Описаны комбинации цефалоспоринов 3-го поколения и полусинтетических пенициллинов. Однако подобный подход не может быть рекомендован в центрах, где определяется флора, продуцирующая бета-лактамазу. Вместе с тем она не защищает больного от анаэробов и большинства грампозитивных микроорганизмов. В целом для признания эмпирической монотерапии или комбинированной терапии эффективной процент успеха должен быть не меньше 70% в отношении грамнегативпых микроорганизмов. В противном случае требуется пересмотр схемы терапии с учетом результатов бактериологических исследований.

Причины неэффективности терапии инфекций. В одном из первых исследований причин неэффективности терапии инфекции у онкогематологических больных, проведенных Институтом Dana Farber, США, выявлена прямая связь летальности с ранним развитием (менее 10 дней от начала химиотерапии) лихорадки при глубокой нейтропении, возрастом больных и появлением у них пневмонии в первые две недели терапии. Летальность увеличивалась с 9% в контрольной группе до 39 и 64% соответственно, если у пациента имелись 2 или 3 вышеназванных фактора одновременно (р < 0,001). В другом исследовании, объединяющем 909 эпизодов бактериемии у 799 больных с нейтропенией, выживаемость была достоверно хуже в группе, где отмечался один из следующих неблагоприятных факторов: систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст., выделение в культуре от больного Pseudomonas, Clostridium или полирезистеитного штамма и низкий уровень альбумина в сыворотке крови. К неблагоприятным факторам, существенно увеличивающим летальность от инфекций, относятся также развитие инфекции мягких тканей с некрозом или без такового.

Модификация эмпирической аитибиотикотерапии. После назначения эмпирической терапии состояние больного должно оцениваться ежедневно. При ухудшении клинического состояния больного требуется интенсификация терапии и смена антибиотиков. Ключевым моментом является оценка эффективности аитибиотикотерапии на 3-й день от ее начала. Если к этому дню у больного отсутствует лихорадка, результаты бактериологических посевов негативны, а нейтропения имеет тенденцию к разрешению (больные из группы стандартного риска развития инфекции), пациент может быть переведен на терапию пероральными антибиотиками, или ему назначается монотерапия длительностью до 5-7 дней, если нейтропения не разрешилась, или до 48 ч, если уровень нейтрофилов более 0,5х109/л. Если лихорадка сохраняется, то терапия продолжается в течение не менее 5-7 дней и модифицируется только в зависимости от результатов бактериологических посевов или при ухудшении состояния больного с нарастанием интоксикации. Сохранение лихорадки без существенных изменений в состоянии и самочувствии больного не является достаточной причиной ни для смены схемы аитибиотикотерапии, ни для добавления ванкомицина или линезолида. Схема терапии изменяется через 5-7 дней в зависимости от состояния гемопоэза, клинических, бактериологических и эпидемиологических данных. Однако в подавляющем большинстве случаев к терапии добавляется ванкомицин и противогрибковые препараты.

Септический шок и интенсивная терапия. Септический шок — чрезвычайно грозное осложнение с высокой летальностью. Основные повреждающие факторы, вызывающие его: циркуляция в крови эндотоксинов или экзотоксинов, нарушения в свертывающей системе крови, потеря форменными элементами крови реологических свойств, парез сосудистой стенки венул, изменение проницаемости капилляров и метаболический ацидоз. Это состояние диагностируется при снижении систолического артериального давления более чем на 40 мм рт. ст., а диастолического — на 20 мм рт. ст. и более, требующее назначения прессорных аминов. У больных наблюдается олигоанурия, тахикардия, острая сердечная недостаточность, динамическая кишечная непроходимость, респираторный дистресс-синдром с отеком легких, нередко спутанность или потеря сознания и судороги.

Основные мероприятия интенсивной терапии направлены на предупреждение или лечение септического шока у больных и включают назначение/ смену антибиотиков, поддержание насыщения периферической крови кислородом на уровне не ниже 95%, инфузионную терапию под контролем центрального венозного давления и почасового диуреза, применение прессорных аминов, коррекцию ацидоза, адекватное энергетическое и пластическое обеспечение. Специфическая терапия должна включать антибиотики, направленные на грамнегативную флору, в частности Pseudomonas aemginosae, грампозитивную флору и анаэробные бактерии. При снижении уровня сатурации ниже 90%, появлении признаков дыхательной недостаточности и нарастании одышки больному показана интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких в режиме положительного давления в конце выдоха. Инфузионная терапия и парентеральное питание проводятся высокомолекулярными растворами коллоидов (10%-й человеческий альбумин из расчета 1 г/кг веса больного) и гиперосмолярными растворами кристаллоидов (20%-й раствор декстрозы, растворы аминокислот) из базового расчета 2 000-2 500 мл/м2/сутки. Допускается применение 5%-го и 10%-го растворов декстрозы под контролем диуреза, веса больного и при отсутствии признаков отека легких. При наличии геморрагического синдрома, в частности желудочно-кишечного кровотечения, нередко сопровождающего синдром септического шока, больному показана трансфузия свежезамороженной плазмы из расчета 15 мл/кг веса больного. Допамин в дозах 1-3 мкг/кг/мин стимулирует бета-адренорецепторы, дофаминовые рецепторы и способен улучшить почечный кровоток, обладает положительным хронотропным и инотропным действием, существенно не влияя на системное артериальное давление. В дозах 5 и более мкг/кг/ мин допамин вызывает стимуляцию альфа-адренорецепторов и способствует повышению сниженного артериального давления, однако приводит к централизации кровообращения и ухудшению почечного кровотока. Добутамин по химическому строению сходен с допамином, но в терапевтических дозах избирательно стимулирует только бета-адренорецепторы и не оказывает выраженного действия на системное артериальное давление и почечный кровоток. Энергетическое питание должно назначаться из расчета 15 г/кг глюкозы в сутки в сочетании с 0,5-1 г/кг аминокислот. Общая калорийность парентерального питания 40-50 ккал/кг/ сутки. Поддержание адекватного диуреза (не менее 0,7 мл/кг/час) обеспечивается петлевыми диуретиками. Роль глюкокортикоидов в лечении септического шока остается противоречивой. Идеальный антибиотик для эмпирической терапии должен обладать широким спектром действия вне зависимости от уровня нейтрофилов в периферической крови, низкой токсичностью, не индуцировать резистентность микроорганизмов и недорого стоить. Такого препарата на настоящий момент не существует. Альтернативно предложен ряд высокоэффективных комбинаций, базирующихся на проведенных исследованиях при лечении фебрильной нейтропении.

Может быть настоятельно рекомендована трансфузия человеческого иммуноглобулина из расчета 0,5-1 гр/кг веса пациента. Если у больного развиваются признаки септического шока, в качестве ос-новных причинных микроорганизмов необходимо рассматривать P. aeruginosa, Str. viridans, альфа-гемолитический стрептококк, стафилококки. Диссеминированный кандидоз также может явиться причиной ухудшения состояния больного на массивной антибиотикотерапии первой линии. В данной ситуа¬ции цефтазидим (если использовался в первой линии) должен быть заменен на имипинемы или бета-лакгамные антибиотики, комбинированные с ингибиторами лактамазы.

Инфекции, ассоциированные с катетером, вызванные грампозитивной или грамнегативной флорой, не требуют немедленного удаления катетера при условии проведения адекватной антибактериальной терапии. Удаление катетера показано в случаях, если инфекция вызвана Candida, Aspergillus и Mycobacterium spp. При наличии инфильтратов в легких, которые постепенно разрешаются по мере восстановления в периферической крови количества нейтрофилов, а состояние больного улучшается, разумно сохранить ранее назначенную эмпирическую терапию.

Длительность антибиотикотерапии. При определении длительности применения антибактериальных препаратов в качестве критерия используется сохранение у больного лихорадки и отсутствие восстановления в периферической крови нейтрофилов. Лечение может быть прервано у пациентов из группы низкого риска по развитию инфекции при условии восстановления нейтрофилов > 0,5 х 109/л через 48 ч после нормализации температуры тела. При сохранении тяжелой нейтропении, наличии гемодинамических нарушений или тяжелого мукозита антибиотикотерапия должна продолжаться, по меньшей мере, 10-14 дней (не менее 5-7 дней после нормализации температуры тела). С диагностической целью можно отменить антибиотики у лихорадящего больного со стабильным уровнем нейтрофилов > 0,5 х 109/л в течение не менее 5 дней при отсутствии у него гемодинамических нарушений.

Противогрибковая терапия. До появления менее токсичных производных азола и эхинокандинов амфотерицин В долгое время оставался единственным противогрибковым препаратом. Появление и внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие новых антимикотиков, прежде всего из группы азолов и эхинокандинов, позволило несколько стабилизировать ситуацию и добиться повышения эффективности терапии инвазивных микозов.

В настоящее время обнадеживающие данные получены при анализе результатов использования флюконазола в качестве эмпирической терапии. При сравнении флюконазола и амфотерицина В эффективность терапии колеблется от 56 до 75% для флюконазола против 46-66% для амфотерицина. Назначение флюконазола у длительно лихорадящих больных, имеющих нейтропению, у половины из них улучшает течение периода аплазии и самочувствие. Азольные противогрибковые препараты являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных как Candida spp., так и мицелиальными грибами.

Локальная инфекция, вызванная Candida spp., на слизистых вне аплазии кроветворения, хорошо поддается терапии нистатином, азолами или амфотерицином В в ингаляциях, полосканиях или при приеме per os. Пациентам в состоянии аплазии с выраженным эрозивно-язвенным поражением слизистых показана системная терапия антимикотиками. Для лечения диссеминированного, почечного и других висцеральных форм кандидоза препаратами выбора являются амфотерицин В в дозе 1,0 мг/кг/день или его липосомальные формы в дозе до 3-5 мг/кг/д, азолы в дозе 8-12 мг/кг/день или эхинокандины в дозе 50- 70 мг/м2/день. В ретроспективных и проспективных исследованиях эти препараты показали одинаковую эффективность как у больных с нейтропенией, так и в случаях нормального гемопоэза, при использовании в максимальных терапевтических дозах (64 против 66% в ретроспективных и 71 против 73% в проспективных исследованиях). Проведенные исследования свидетельствуют, что флюконазол может быть использован в первой линии эмпирической противогрибковой терапии, если только у больного не выделена С. krusei.

Документированная инфекция, вызванная Aspergillus spp., также поддается терапии амфотерицином В или вориконазол ом в течение не менее 14 дней. Новый препарат для лечения аспергиллеза — интраконазол, но его вариабельная биодоступность затрудняет точный расчет дозы. При наличии аспергиллем показано их хирургическое лечение.


Оцените статью: (8 голосов)
4.25 5 8
Статьи из раздела Онкология на эту тему:
Сопроводительная терапия в лечении онкологических заболеваний. Часть 2





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти