Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз — опухолевое заболевание системы крови, возникающее в результате злокачественной трансформации предшественников В или Т-лимфоцитов.

Эпидемиология. Среди злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей, занимающих половину всех злокачественных опухолей детей, на долю лейкозов приходится 38-40%. Частота острого лимфобластного лейкоза у детей до 15 лет составляет 4,1 ± 0,4 случаев на 100 000 детского населения с соотношением мальчики/девочки 1,3: 1 и пиком заболевания в возрасте от 2 до 5 лет.

Классификация. Основой современной диагностики острого лимфобластного лейкоза является FAB- классификация, которая построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов. Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливается при наличии в костномозговом пуиктате более, чем 25-30 % бластов. По морфологическим критериям бластных клеток острого лимфобластного лейкоза имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3.


Около 85 % детей с острым лимфобластным лейкозом имеют преимущественно вариант L1, 14 % — L2 и 1 % — L3. Лимфобласты типа L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Вместе с тем не обнаружено корреляции между L1 и L2 морфологическими типами клеток и иммунологическими маркерами на поверхности бластных клеток.

Этиология и патогенез. Генетические факторы играют значительную, предрасполагающую роль в возникновении острых лейкозов, включая острый лимфобластный лейкоз. Этот факт основывается на возможной ассоциации различных конституциональных изменений в хромосомном аппарате у больных острым лимфобластным лейкозом, случаях семейного лейкоза, возможности заболевания лейкозами близнецов и обнаружении хромосомных аберраций (транслокации, делеции, инверсии и др.) в лейкозных клетках при этом заболевании. Обнаружение хромосомных нарушений во многих бластных клетках свидетельствует об их клональном происхождении.

Наряду с генетическими факторами, вирусная инфекция и состояние иммунитета могут предрасполагать к развитию лейкоза.


Однако исследователям не удалось установить роль только вирусов без влияния каких-либо других причин при формировании острого лимфобластного лейкоза. Имеется множество работ, указывающих на повышенный риск заболевания лейкозами при воздействии ряда факто¬ров (низкие дозы радиации, химические вещества, физическое воздействие, курение и др.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лимфобластного лейкоза остается неизвестной.

В развитии острого лимфобластного лейкоза придается значение химерному гену TEL/AML, формирование которого происходит внутриутробно, возможно в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. В результате накопления генетических аномалий в опухолевом клоне происходит блок нормальной клеточной дифференцировки и возникают нарушения в процессах пролиферации и апоптоза.

Клиническая картина острого лимфобластного лейкоза у детей обусловлена степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса.


В течении острого лимфобластного лейкоза выделяются следующие периоды: предлейкозный, острый, ремиссии, рецидив и терминальный.

В начале заболевания клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Могут отмечаться подъемы температуры тела, снижение аппетита, нарастающая слабость, вялость. В ряде случаев по анализу периферической крови удается выявить изменения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения). Однако чаще они определяются только в костномозговом пунктате. Острый период у большинства детей имеет бурное начало. Наиболее ранними являются симптомы общей интоксикации, анорексия без значительной потери веса и боли в костях.

Кожные покровы и видимые слизистые отличаются бледностью. Характерным признаком острого лейкоза является геморрагический синдром, выражающийся полиморфными кровоизлияниями (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и кровотечениями со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные). Одним из характерных симптомов острого лимфобластного лейкоза у детей является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но также печени и селезенки.

К редким проявлениям острого лимфобластного лейкоза относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде лейкемидов, некротические поражения кожи и слизистой ротовой полости (гингивит, стоматит от катарального до язвенно-некротического) и кишечника (энтеропатия). Их развитие связано с лейкемической инфильтрацией слизистых, тканей и сосудов, наличием кровоизлияний и присоединением инфекций. При остром лимфобластном лейкозе у детей возможно вовлечение в процесс центральной нервной системы, половых органов, глаз и легких. Наличие этих симптомов в начальном периоде острого лейкоза служит плохим прогностическим признаком.

Рецидивы заболевания могут характеризоваться различной локализацией: костномозговой, экстрамедуллярной с поражением центральной нервной системы (нейролейкоз), половых органов и т. д. (кожа, кости, орбита, легкие, миндалины). Вместе с тем возможны комбинированные рецидивы (сочетание лейкемического поражения костного мозга с другими локализациями). Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболевания при состоянии кроветворения у больных, когда в нормо- или умеренно-клеточном костном мозге обнаруживается не более 5 % бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения. В периферической крови гранулоцитов не менее 1х109/л, а тромбоцитов не менее 100х109/л; экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют. 

Диагностика. Анамнез. Больные предъявляют жалобы на слабость, лихорадку, боли в костях и/или суставах, кровоточивость.

Физикальные исследования: полный клинический осмотр с измерением росто-весовых показателей, размеров пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности. Для подтверждения диагноза острого лимфобластного лейкоза необходимо комплексное обследование, главными в котором являются морфо-иммунологический и цитогенетический методы. Лейкозные лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелопероксидазу и хлорацетатэстеразу, не содержат липидов. Для лимфобластов характерно гранулярное распределение материала в ШИК-реакции в виде пурпурных гранул по периферии цитоплазмы.

Иммунофенотипирование дополняет морфологическую диагностику острого лимфобластного лейкоза и устанавливает линейную принадлежность и стадию зрелости бластных клеток. Поскольку выбор программы лечения острого лимфобластного лейкоза зависит от иммунологического подварианта лейкоза, то иммунофенотипирование молено считать обязательным компонентом диагностического процесса.

Метод основан на обнаружении дифференцировочных антигенов на мембране лимфобластов с помощью моноклоального антитела. Каждому из иммуноподвариантов соответствует специфический набор антигенов. В основе выделения подвариантов лежит сопоставление иммунофенотипа бластных клеток с их неопухолевыми аналогами, встречающимися в ходе нормальной дифференцировки В- и Т- лимфоцитов. По этой причине наименования имхмуноподвариантов острого лимфобластного лейкоза соответствуют стадиям зрелости лейкозных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз из В-линейных предшественников встречаются в 60-80 % случаев, В-ОЛЛ — в 2-3% и Т-ОЛЛ — у 13-15% больных. Наиболее распространенным и прогностически благоприятным является ранний пре-В-клеточный (common, пре-пре-В) иммуноподвариант. Редко встречается и агрессивно протекает В-ОЛЛ. Большинство авторов считает, что имеется плохой прогноз при Т-ОЛЛ. Остальные иммуноподварианты молено отнести к среднему прогнозу.

Цитогенетические исследования с помощью методов дифференциального окрашивания для идентификации отдельных хромосом клеток костного мозга и периферической крови дополняют информацию об особенностях лейкоза у детей. Различные морфологические варианты острых лейкозов характеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что валено для дифференциальной диагностики и прогнозирования заболевания.

Современные цитогенетические технологии позволили установить хромосомные нарушения приблизительно в 90 % случаев острого лимфобластного лейкоза. По нашим данным, наибольшее число больных имели нормальный (28,8%) и гипердиплоидный (> 50 хр) (31,2%) набор хромосом. Редкие аномалии хромосом встречались реже: гиподиплоидный (< 40 хр) — 12,5%, псевдодиплоидный (7,4%), гипердиплоидный (47-48 хр) — 6,3%, 6q — 6,3% и t(4;11) — 2,5%. Особо следует отметить, что в 5% случаев была выявлена t(9;22) или Rh’-хромосома, характерная для взрослого типа хронического миелолейкоза. 

Цитогенетическая характеристика лейкозных клеток у детей в возрасте до 3 лет тождественна таковой у детей старшего возраста, однако изменения кариотипа лейкозных клеток встречаются с большей частотой, и особенно у детей до одного года. Имеются данные, что структурные хромосомные нарушения (основные транслокации) коррелируют с иммунофенотипической характеристикой клеточного субстрата при остром лимфобластном лейкозе. Цитогенетические маркеры и молекулярные аномалии при остром лимфобластнм лейкозе не только влияют на прогноз заболевания, но и позволяют осуществлять мониторинг минимальной остаточной болезни, а также определять адекватную для больного терапию.

В анализах периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом обычно наблюдается анемия, тромбоцитопения. В зависимости от лейкоцитоза различают случаи с нормальным, сниженным (1х109/л и менее) и повышенным (20х109/л и более, вплоть до 100х109/л) количеством лейкоцитов. Повышенное количество лейкоцитов (> 10х109/л) определяется приблизительно у 1/3 больных, а > 50х109/л — у одной пятой пациентов. Абсолютным показателем заболевания является появление бластных клеток, количество которых может варьировать (от 1-2 до 90 % и более). Однако могут быть случаи с отсутствием бластных клеток в периферической крови.

В костномозговом пунктате количество бластных клеток может колебаться в пределах 50-100%, имеется нарушение нормальных клеточных соотношений, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов. Если диагноз вызывает сомнения, необходима трепаиобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации при нарушении нормальных соотношений ростков кроветворения, угнетение нормального гемопоэза подтверждают диагноз острого лейкоза. Пункция лимфатических узлов при их увеличении, а также пункция опухолевых образований, если они имеются, является обязательной для получения цитологического подтверждения диагноза заболевания.

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже при отсутствии клинической симптоматики. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лимфоцитов/мкл, белок 0,2-0,3 %, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера-Зейферта). При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего при этом увеличивается и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

Международные критерии оценки поражения центральной нервной системы:
ЦНС статус I (негативный):
- нет клинических проявлений поражения центральной нервной системы;
- нет данных за поражение центральной нервной системы по данным компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии;
- нормальное глазное дно; 
- в ликворе полностью отсутствуют бластные клетки.

ЦНС статус II (негативный):
- бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейкоцитов 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество клеток в 1 мл ликвора не превышает 5 клеток. Пункция визуально не была травматичной;
- определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоцитов более чем 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Данное соотношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции,
- ликвор контаминирован кровью;
- травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Количество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

ЦНС статус III (позитивный):
- массивное поражение мозга или моговых оболочек по данным компьютерной томграфии/магнитно-резонансной томграфии;
- лейкемическое поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в ликворе;
- нетравматичная люмбальная пункция, количество клеток в 1 мл ликвора — более 5, при этом большинство клеток по данным цитологического исследования (цитоспин) — бласты;
- если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкемическое поражение центральной нервной системы должно быть констатировано при следующих показателях:
1) количество клеток более 5 в 1 мл + большинство из них — бласты (цитоспин) + соотношение лейкоцитов к эритроцитам 100:1 (цитоспин);
2) количество клеток более 5 в 1 мл ликвора + более высокий процент бластов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

При исследовании ликвора методом иммунофореза с полимерной цепной реакцией при первичной диагностике острого лейкобластного лейкоза у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьтерная томография, магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография и эхоэнцефалография.

В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последующем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес. с целью поддерживающей терапии.
Одновременно проводят высокодозную системную химиотерапию. При показаниях с терапевтической цельюосуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга.

При рентгенологическом исследовании костной системы часто выявляется остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электро- и эхоэнцефалография.

Дифференциальная диагностика острого лейкобластного лейкоза проводится с ювенильным ревматоидным артритом, инфекционным мононуклеозом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, коклюшем, апластической анемией, острым инфекционным лимфоцитозом.

Диагноз острого лейкобластного лейкоза в некоторых случаях дифференцируют с гипо- и апластическими анемиями, которые протекают с панцитопенией и могут быть начальной стадией развития острого лейкобластного лейкоза. В этих случаях обязательно исследование пунктата и биоптата костного мозга с морфоиммунологическим и цитогенетическим исследованиями. Наличие хромосомных аберраций указывает на формирование опухолевого заболевания. Необходимо также проводить дифдиагностику с другими злокачественными опухолями: нейробластома, ретинобластома, рабдомиосаркома.

Лечение. Цель: полное выздоровление, максимальная эрадикация лейкозного клона.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной полихимиотерапии и лечение осложнений. В настоящее время стало очевидно, что длительность индуцированной ремиссии при остром лейкобластном лейкозе во многом обуславливается строгим соблюдением принципов этапного лечения заболевания:
1) адекватная терапия индукции;
2) интенсификация-консолидация ремиссии, направленная на элиминацию резидуальных бластных клеток;
3) химио- и химиолучевая профилактика нейролейкоза;
4) противорецидивное (поддерживающее) лечение, предполагающее наличие в организме остаточных очагов лейкозной инфильтрации.

Для профилактики нейролейкоза традиционно используются эндолюмбальное введение метотрексата и гамма-терапия на область головного мозга.

Концепция интенсификации-консолидации заключается в дальнейшей редукции популяции лейкозных клеток, достигнутой в период индукции ремиссии. Для этого применяются либо препараты, с помощью которых была достигнута ремиссия, либо комбинация химиопрепаратов, не использованная в период индукции и способная довести до минимума развитие перекрестной резистентности.

Цель поддерживающего лечения — максимальная редукция лейкемического клона. Наличие резидуальной (остаточной) лейкемии документируется в некоторых случаях биопсийным материалом. Наиболее часто для поддержания ремиссии используются 6-меркаптопурин и метотрексат.

Большинство современных протоколов лечения острого лейкобластного лейкоза у детей (BFM, DFCI, POG, CCSG, UKALL, Dutch ALL-VI и др.), применяемых в США, Германии, Великобритании и Голландии, используют интенсивную полихимиотерапию с обязательным включением профилактики нейролейкоза. Применение программного лечения позволило увеличить долгосрочную выживаемость до 70-80%. Высокую эффективность показали программы, разработанные немецкими авторами, — BFM (BFM-90, BFM-95, ALLIC-BFM-2002), которые получили широкое распространение в Европе и России. Лечение рецидивов острого лейкобластного лейкоза проводится интенсивными программами химиотерапии с применением повышенных доз препаратов.

Немедикаментозное лечение. Лучевая терапия при инициальном поражении центральной нервной системы и для профилактики лейкозного поражения центральной нервной системы у больных с Т-ОЛЛ и высоким риском развития рецидива.

Показания к консультации других специалистов: офтальмолог, ЛОР-врач (глазное дно, придаточные пазухи носа), при нейролейкозе — консультация невропатолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение: наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничение физических нагрузок, избегать прямых солнечных лучей), полноценное питание.

Прогноз. Неблагоприятным считается увеличение числа лейкоцитов (более 50 х 109/л) и бластоза в периферической крови. Имеются данные о влиянии возраста на прогноз острого лейкобластного лейкоза у детей. Прогноз заболевания в возрасте до 1 года абсолютно неблагоприятен. Выживаемость больных старше 10 лет также меньше по сравнению с более младшей группой. Придается значение для неблагоприятного исхода массе опухоли с поражением центральной нервной системы и наличием других экстрамедуллярпых очагов лейкозной инфильтрации.

Исследования по идентификации факторов прогноза острого лейкобластного лейкоза у детей показали, что при этом заболевании могут быть выделены прогностические или стадийные группы с помощью характеристик, значительно и независимо влияющих на прогноз. Больные с хорошим прогнозом должны получать стандартную терапию со сведением до минимума риска вторичных эффектов. В более интенсивном лечении нуждаются больные с плохим прогнозом. Большинство исследователей считают, что ранний ответ на терапию (по данным костного мозга — на 15-й день лечения) является благоприятным прогностическим признаком для длительной выживаемости больных.


Оцените статью: (9 голосов)
3.89 5 9
Статьи из раздела Онкология на эту тему:
Гистиоцитарные опухоли
Лимфома Ходжкина
Неходжкинские лимфомы
Острые миелоидные лейкозы
Хронический миелолейкоз





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти