Острые миелоидные лейкозы / Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей / Онкология

Острый миелобластный лейкоз являются гетерогенной группой опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются повышенным уровнем предшественников миелоидных, моноцитарных, эритроидных или мегакариоцитарных клеток в костном мозге.

Эпидемиология. Острый миелобластный лейкоз в детском возрасте встречается в 15-20% случаев среди всех лейкозов и составляет 5,6 случаев на миллион детского населения в год.

Как правило, в дебюте заболевания у детей с острым миелобластным лейкозом снижено абсолютное количество гранулоцитов (менее 1х109/л в анализе периферической крови); у больных часто развивается инфекция, вызванная сапрофитными микроорганизмами, локализующимися обычно в полости рта, кишечнике, пара ректальной области, легких, на коже.

Наиболее часто повышение температуры, обусловленное инфекционным процессом. В связи с этим фебрильную температуру до начала цитостатической терапии, в первую очередь, необходимо рассматривать как признак инфекции, для диагностики которой требуется бактериологическое исследования крови, кала, мочи, мазков из полости рта, носа и с поверхности кожи, а также назначения эмпирической антибактериальной терапии с последующей коррекцией в зависимости от результатов анализов.

Гепатомегалия и спленомегалия встречаются более чем в половине всех случаев острого миелобластного лейкоза у детей. Выраженный гепато-лиенальный синдром встречается у 25 % больных острым миелобластным лейкозом и больше характерен для пациентов с монотдитоидным компонентом опухолевых клеток (М4 и М5 FAB-варианты).

Лимфатические узлы у большинства больных небольших размеров, безболезненные, не спаяны с колеей и друг с другом. В редких случаях наблюдаются увеличенные лимфатические узлы размером от 2,5 до 5 см с образованием конгломератов в шейно-надключичной области.

Изменения в костно-суставной системе в некоторых случаях проявляются выраженными оссалгиями в нижних конечностях и в области позвоночного столба, что сопровождается нарушением движений и походки. На рентгенограммах костной системы отмечаются деструктивные изменения различной локализации, периостальные реакции, явления остеопороза.

Экстрамедуллярные опухолевые поражения чаще проявляются гингивитом и экзофтальмом, в том числе двусторонним; в редких случаях отмечается опухолевая инфильтрация мягких тканей, гипертрофия небных миндалин, поражение носоглотки и лицевого нерва. Экстрамедуллярные локализации острого миелобластного лейкоза объединяет термин гранулоцитарная (миелоидная) саркома, включая классическую хлорому и непигментированные опухоли.

По данным аутопсии, миелоидная саркома диагностируется у больных острым миелобластным лейкозом в 3-8% случаев, может предшествовать поражению костного мозга или сочетаться с признаками острого миелобластного лейкоза, характеризующимися бластной инфильтрацией костного мозга и наличием бластов в периферической крови, а также наблюдаться при рецидиве заболевания. Наиболее частой локализацией опухолевого роста является орбита (поражаются орбитальная ткань и внутренние структуры черепа). Властные клетки чаще представлены FAB М2 вариантом и транслокацией t(8;21), а у детей в возрасте до 1 года — М4 и М5 вариантами острого миелобластного лейкоза. Ряд авторов указывает на более плохой прогноз у этих больных, чем у детей с острым миелобластным лейкозом без экстрамедуллярной инфильтрации.

Поражение центральной нервной системы может быть как локальным, представленным миелоидиой саркомой этой зоны, так и диссеминированным поражением оболочек головного мозга. Клинически отмечается головная боль, тошнота, рвота, фотофобия. Поражение центральной нервной системы должно быть подтверждено анализом цитологических препаратов, приготовленных центрифугированием ликвора. Вовлечение в лейкозный процесс центральной нервной системы отмечается у 5-15 % детей с острым миелобластным лейкозом, сочетается с высоким лейкоцитозом или возрастом пациентов менее 2 лет на момент диагностики острого миелобластного лейкоза, а также у детей с М4Ео и М5 вариантами.

Диагностика. Анамнез. При ретроспективном анализе родителями пациента клинические проявления острого миелобластного лейкоза обычно начинают отмечаться за 2-4 мед., иногда за 1-2 мес. до установления диагноза.

Физикальные исследования. При осмотре отмечаются анемия, геморрагический синдром, увеличение печени, селезенки, периферических лимфатических узлов, а также возможно экстрамедулярное поражение мягких тканей (кожа, периорбитальная клетчатка и др.).

Лабораторные исследования. Клинический анализ крови: уровень гемоглобина в анализе периферической крови может колебаться от 27 до 140 г/л, в среднем составляя 70 г/л, у 1/4 части больных отмечается увеличение количества лейкоцитов более 100х10 в 9 /л. Количество бластных клеток в анализе периферической крови может быть как выраженным (более 80%), так и незначительным, вплоть до полного их отсутствия, несмотря на гиперклеточное состояние костного мозга с содержанием бластных клеток 90-100%. На момент диагностики уровень тромбоцитов по данным анализов периферической крови составляет не более 50 х 109/л приблизительно у 50% детей, больных острым миелобластным лейкозом.

Пунктат костного мозга (при необходимости трепанобиопсия). Диагноз острого миелобластного лейкоза устанавливается при наличии более 25-30% бластных клеток, классифицируемых по FAB-классификации.

Иммунофенотипирование: моноклоальное антитело используются для определения линейно-специфических и стадиоспецифических антигенов лимфоидной и миелоидной дифференцировки бластов. Моноклоальные антитела помогают установить диагноз острого миелобластного лейкоза и отдифференцировать острый миелобластный лейкоз от острый лимфобластный лейкоз, если это затруднительно при морфоцитохимическом исследовании. Некоторые миелоидные маркеры могут определяться и на лимфобластастах, тогда диагноз острого миелобластного лейкоза не может быть установлен на основе только на результатов иммунофенотипирования.

Внедрение в медицину высокой разрешающей способности техники хромосомного анализа дало возможность развития молекулярных основ изучения острого миелобластного лейкоза. Клональные хромосомные аномалии могут определяться в большинстве случаев острого миелобластного лейкоза и способствовать более точной диагностике. Существуют хромосомные аномалии, характерные для определенных морфологических вариантов острого миелобластного лейкоза: t(15;17) для острого промиелоцитарного лейкоза, t(8;21) для М2 острого нелимфобластного лейкоза и inv(l6) для М4 острого миелобластного лейкоза. Но в то же время другие аномалии, например, вовлекающие MLL-ген, локализованный на llq23, могут определяться не только при различных морфологических вариантах острого миелобластного лейкоза, но и при остром лимфобластной лейкозе. Исследование с помощью FISH дает возможность определить генетические аномалии при ограничении возможностей стандартного цитогенетического исследования FISH-исследование позволяет выявить хромосомные аберрации не только на метафазных, но и на интерфазных ядрах, что особенно важно для обнаружения остаточного клона клеток после химиотерапии.

Для выявления синдрома диссементированноговнутрисосоудистого свертывания необходима коагулограмма.

Инструментальные исследования. С целью диагностики поражения центральной нервной системы необходимы дополнительные методы исследования: рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография и эхоэлектроэнцефалография.

Дифференциальная диагностика. Должна проводиться с апластической анемией, тромбоцитопенической пурпурой, миелодиспластическим синдромом, острым лимфобластным лейкозом, хроническим миелолейкозом, нейробластомой, ретино-бластомой.

Показания к консультации других специалистов: при необходимости кардиолог, невропатолог.

Пример формулировки диагноза: острый миелобластный лейкоз, морфологический вариант, t(8;21), I острый период.

Лечение. Цель — достижение полной ремиссии.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной полихимиотерапии и лечение осложнений.

Медикаментозное лечение. При проведении индуктивного и консолидирующего курсов химиотерапии необходима максимальная интенсификация, что приводит к наиболее быстрому достижению полных ремиссий. Следствием такой терапии является аплазия костного мозга, во время которой резко возрастает возникновение инфекционных и геморрагических осложнений, в связи с чем больные нуждаются в массивном сопроводительном лечении, включающем заместительную, антибактериальную и дезинтоксикациогшую инфузионную терапию с ежедневной коррекцией электролитов и белка. Основными препаратами, входящими в используемые программы полихимиотерапии, являются сочетания цитозинарабинозида и аггграциклиновых антибиотиков, этопозида, флударабина, кладрибина или клафорабииа.

Немедикаментозное лечение. Лучевая терапия при инициальном поражении центральной нервной системы и для профилактики лейкозного поражения центральной нервной системы у больных с inv(16)/t(16;16). Хирургическое лечение не показано.

Показания к консультации других специалистов при появлении определенной симптоматики.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение. Наблюдается врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничение физических нагрузок, избегать прямые солнечные лучи), полноценное питание.

Прогноз острого миелобластного лейкоза, в первую очередь, зависит от кариотипа опухолевых клеток. Так, к благоприятному кариотипу относятся следующие аномалии: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(9;11) и другие аномалии llq23, исключая t(10;11), к промежуточному — нормальный кариотип и к высокому риску развития рецидива — -5,-7,5q-, более 5 различных аномалий, исключая стандартные. До сих пор нет определенных данных о значении инициального уровня лейкоцитов, размеров паренхиматозных органов для прогноза острого миелобластного лейкоза. Возможно, это связано с различной по интенсивности терапией, используемой различными исследовательскими группами и гетерогенностью острого миелобластного лейкоза. Отмечают неблагоприятное течение острого миелобластного лейкоза при FAB М4 без inv(l6), М5, Мб и М7 морфологических вариантах. Довольно часто прогностически неблагоприятные генетические аномалии сочетаются с прогностически неблагоприятными морфологическими вариантами.