Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина
Определение. Лимофма Ходжкина — злокачественная опухоль лимфоидной ткани со специфической гранулематозной морфологической структурой, представленной опухолевыми клетками Рид-Штернберга, лимфоцитарными и гистоцитарными клетками.

Эпидемиология. Составляет почти 60 % всех лимфом. Заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет по России 5,1 на 1 000 000 населения в год, в мире 4-6 на 1 000 000. Мальчики болеют несколько чаще, чем девочки. Для детей характерны два пика заболеваемости: в 5-7 и 13-15 лет.

Классификация ВОЗ 2008 г. на основании морфологических, иммунологических, генетических характеристик разделяет лимфома Ходжкина на 2 формы: лимфома Ходжкина нодулярного типа с лимфоидным преобладанием и классическую лимфому Ходжкина. Классическая лимфома Ходжкина делится на варианты: модулярный склероз, смешанно-клеточную, лимфоидное истощение и лимфому Ходжкина, богатую лимфоцитами. Нодулярный тип с лимфоидным преобладанием и классическая лимфома Ходжкина отличаются по клиническим характеристикам (возраст больных, локализация очагов поражения, прогноз), морфологическим признакам, данным иммунофенотипирования, генетическим особненностям, включая ассоциацию с вирусом Эбштейна-Барр.


Выделение отдельных вариантов лимфомы Ходжкина необходимо проводить при исследовании первичного очага поражения до начала лечения.

1. При варианте лимфоидного преобладания пораженная ткань состоит, главным образом, из мелких лимфоцитов и эпителиоидных гистиоцитов. Диагностические клетки Рид-Штернберга встречаются редко. Большинство клеток Рид-Штернберга со складчатыми, скрученными или дольчатыми ядрами, так называемые «клетки воздушной кукурузы». В зависимости от морфологической картины выделяют два подварианта: нодулярный и диффузный. Иммунофенотипическая оценка L & Н клеток одновременно демонстрирует экспрессию В-лимфоцитарных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a), что обусловливается их происхождением от В-лимфоцитов. При нодулярном подварианте опухолевым субстратом являются L & Н клетки, являющиеся В-клетками фолликулярного происхождения и экспрессирующие PAX 5+, CD45+, CD20+, ЕМА+/-, BCL-6+/-, J-цепи +/-. При классическом варианте опухолевые клетки имеют фенотип PAX 5+, CD45-, CD15+, CD30+, ЕМА-, BCL-6-, J-цепи-.


Клиническая манифестация вялотекущая, с поражением, как правило, одной группы лимфатических узлов.
2. Нодулярный склероз — наиболее распространенный гистологический вариант. При окраске гематоксилином и эозином выявляются эозинофильные коллагеновые волокна различной ширины, окруженные голубыми лимфоидными узелками. Некоторые клетки кажутся окруженными прозрачными участками. Они называются лакунарным вариантом клеток Рид-Штернберга и образуются в результате процесса фиксации. Нодулярный склероз делится на два I и II типы (согласно критериям Британской гистологической градации). Нодулярный склероз II типа встречается в 2 раза реже, чем нодулярный склероз I типа. При II типе встречаются области, обедненные лимфоцитами, или большое число различных по форме гигантских клеток Рид-Штернберга. Этот подвариант сопровождается более плохим прогнозом, чем при I типе. Данный процесс может вовлекать нижние шейные, надключичные и средостенные лимфатические узлы. Из-за обилия коллагена рентгенографический вид, особенно в средостении, может медленно возвращаться к нормальному, даже когда пациент отвечает на терапию.
3.


Смешанно-клеточный вариант — 2-й по частоте встречаехмости. Характеризуется большим количествохм клеток Рид-Штернберга, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами и мелкими очагами некроза. При ИГХ-исследоватии определяется значительное количество CD15+, CD30+, МиМ.1+ опухолевых клеток. Часто встречается фокальное или частичное поражение лимфатических узлов.
4. Лимфоидное истощение характеризуется снижением числа лимфоцитов в пораженной лимфоидной ткани и очагами некрозов. Этот вариант может проявляться синдромом истощающей лихорадки и часто наблюдается при поражении тканей ниже диафрагмы и инфильтрации костного мозга. Этиология и патогенез. Различными эпидемиологическихми и серологическими исследованиями показана взаимосвязь между вирсом Эбштейна-Барр и развитием лимфомы Ходжкина. У значительного процента больных имеется повышенный титр антител к вирусу Эбштейна-Барр, что свидетельствует о взагшосвязи и роли вируса is патогенезе. Эта теория подтверждается наличиехм генома вируса Эбштейна-Барр в клетках Рид-Штернберга. В тех случаях, когда болезнь ассоциируется с вирусом Эбштейна-Барр, вирус локализуется в клетках Рид-Штернберга, определяется латентная продукция вируса Эбштейна-Барр и ВЭБ-инфекция носит клональный характер. Как типичные клетки Рид-Штернберга, так и их вариации экспрессируют ядерный антиген ВЭБ1; антиген второго типа, капсидный антиген, ранний и мембранный антигены не определяются. Процент вирус-ассоциированных случаев зависит от возраста, пола, этнической принадлежности, гистологического типа и уровня развития страны. Так, ВЭБ-позитивные опухолевые геномы чаще встречаются у детей младше 10 лет и у детей, живущих в развивающихся странах. В то же врехмя не представляется возможным выделить вирус Эбштейна-Барр как единственный фактор, способствующий развитию лимфомы Ходжкина. Болезнь может являться результатом множества патологических процессов, включающих как вирусную инфекцию, так и экспозицию генетически предрасположенного субъекта к другим канцерогенам.

Развитие иммуногистологии и молекулярной биологии позволило по-новому взглянуть на природу и клональность этих атипичных многоядерных гигантских клеток. Наличие идентичной генной перестройки в 90% клеток Рид-Штернберга и в 100% лимфогистиоцитарных клеток доказывает их В-клеточную природу. ИГХ-исследования указывают на 2 основных иммунологических фенотипа злокачественных клеток при лимфоме Ходжкина. Первый иммунофенотип характеризуется экспрессией CD20 и J-цепей и отсутствием CD30 и CD15.

Иммуыофенотип II отличается экспрессией CD30, частой экспрессией CD15 и постоянным отсутствием J-цепи. Лимфогистиоцитарные клетки имеют иммунофенотип I, в то время как клетки Рид-Штернберга — фенотип И. Различные сочетания иммунофенотипов, по всей видимости, и определяют гистологический подтип лимфомы Ходжкина. Характерной особенностью лимфомы Ходжкина является наличие цитокинпродуцирующих клеток и клеток, являющихся для них мишенью.

Клиническая картина лимфомы Ходжкина весьма разнообразна. Заболевание может начаться на фоне полного благополучия, и больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. Наиболее часто заболевание начинается с увеличения шейных, надключичных и несколько реже аксиллярных лимфоузлов. В 15-20% случаев заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения.

Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Поврежденные лимфатические узлы более плотные, чем воспалительные. Клинические проявления поражения того или иного органа вносят свой вклад в общую картину заболевания. При вовлечении внутригрудных лимфатических узлов пациенты могут отмечать непроизводительный кашель или другие симптомы трахеального или бронхиального сжатия. Наиболее частой (проверено в четверти случаев) локализацией экстранодальнх поражений при лимфоме Ходжкина является легочная ткань. Первичное проявление в поддиафрагмальной области редко и встречается только приблизительно в 3% случаев.

Неспецифические симптомы могут включать усталость, анорексию и небольшую потерю в весе. Три определенных симптома, свидетельствующих о генерализации процесса, коррелируют с прогнозом: необъяснимая лихорадка выше 38,0 °С, необъясненная потеря в весе 10% в течение предыдущих 6 месяцев, проливные ночные поты. Некоторые исследователи считают, что поты менее прогностически важны, чем другие системные симптомы. Лихорадка, как правило, является одним из ранних симптомов заболевания. Патогномоничного типа лихорадки для лимфомы Ходжкина нет, но наиболее характерным является перемежающийся, волнообразный тип лихорадки. Повышение температуры часто сопровождается ознобами, а ее снижение — проливными потами. Повышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечается у больных лимфомой Ходжкина. Примерно у трети больных бывает кожный зуд.

Столь же часто, как и легочная ткань, поражается костная система. Чаще поражаются плоские кости — позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем трубчатые кости. Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10 %) проявлением при лимфоме Ходжкина.

Классификация лимфомы Ходжкина по стадиям:
1 .Стадия I. Поражение одиночного регионарного лимфатического узла или одиночная локализация процесса за пределами лимфатического узла.
2. Стадия II. Поражение двух или более регионарных лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Может также включать внелимфатическую локализацию процесса.
3. Стадия III. Поражение регионарных лимфатических узлов или внелимфатическая локализация процесса по обе стороны диафрагмы.
4. Стадия IV. Диссеминированное поражение одного или более нелимфоидных органов или тканей, с наличием или отсутствием поражения лимфатического узла.

Поражение легкого, ограниченное одной долей или корнем легкого, в сочетании с лимфаденопатией на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с или без поражения легкого, но с прикорневой лимфаденопатией, расцениваются как локальное экстралимфатическое распространение болезни.

Поражение печени и костного мозга всегда расцениваются как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).

Кроме стадии и симптомов интоксикации, для выбора тактики и объема лечения больных Германская группа по изучению болезни Ходжкина рекомендует использовать группу прогностических факторов, так называемых «факторов риска», которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания.

К ним относят:
- экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е;
- конгломераты лимфатических узлов > 10 см в диаметре;
- расширение тени средостения на ренгенограммах увеличенными лимфатическими узлами более чем на 1/4 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте;
- массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или диффузное поражение увеличенного органа);
- поражение 3 и более зон лимфатических узлов;
- ускорение СОЭ выше 30 мм/ч в стадии В. 

Диагностика
Анамнез. Жалобы на проливные поты, необоснованное повышение температуры и увеличение периферических лимфатических узлов.

Физикальные исследования. При осмотре отмечается увеличение пери-ферических лимфатических узлов, возможно ослабленное дыхание (при поражении легких и развитии ателектазов), редко выявляется увеличение печени и селезенки.

Лабораторно-инструментальные исследования. Изменений периферической крови, специфичных для лимфомы Ходжкина, нет. Отмечаются: повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз (50% случаев), на поздних этапах — лимфопения и анемия. Примерно в 20% случаев отмечается эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом. Также были выявлены некоторые аутоиммунные нарушения, встречающиеся при лимфоме Ходжкина: нефротический синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная тромбоцитопения. В 1-2 % лимфома Ходжкина может встречаться сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Миелограмма у больных лимфомой Ходжкина не имеет существенных отклонений от нормы. Для выявления возможного поражения костного мозга необходимо выполнять гистологическое исследование. У пациентов с лимфомой Ходжкина часто отмечаются расстройства иммунной системы в момент постановки диагноза, которые могут сохраняться длительное время после завершения терапии. Может снижаться активность NK-клеток, увеличиваться чувствительность Т-супрессоров, также в процессе лечения обычно снижается гуморальный иммунитет.

Рентгенография грудной клетки проводится в двух проекциях, позволяет выявить увеличение лимфоузлов средостения, инфильтраты в легких, наличие выпота в плевральную полость. УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов необходимо проводить как с диагностической целью, так и для проведения динамического контроля. Компьютерная томография шеи, грудной клетки, брюшной полости и таза позволяет точно верифицировать наличие и характер поражения.

Радиоизотопная диагностика применяется для подтверждения наличия костных поражений (с технецием). Сцинтиграфия с цитратом галлия является объективным тестом оценки эффективности диагностики поражения лимфатических узлов, а также контролем для состояния ремиссии. Для подтверждения диагноза исследование тканей проводится цитологически (отпечатки опухоли), гистологически, иммуногистохимически и в сомнительных случаях (для дифференциальной диагностики с неходжскинской лимфомой) молекулярно-генетически. Дифференциальная диагностика проводится с неходжскинской лимфомой, назофарингеальной карциномой, саркомой мягких тканей, тимомегалией, реактивными гиперплазиями.

Показания к консультации других специалистов: кардиолог, невропатолог.

Пример формулировки диагноза: лимфома Ходжкина, модулярный склероз, III стадия.

Лечение. Цель — максимальная эрадикация опухоли. 

В 90 гг. было показано, что при лечении прогностически благоприятных вариантов лимфомы Ходжкина выживаемость больных не ухудшалась при уменьшении количества курсов химиотерапии, дозы лимфомы Ходжкина. Понятие о благоприятном варианте отличалось в различных исследованиях, однако, как правило, к этой группе больных относились пациенты с локализованными процессами, отсутствием В-симптомов и небольшим объемом опухоли. Например, к такой категории могли быть отнесены больные с поражением лимфоузлов средостения, если их максимальное увеличение, выявленное при рентгенологическом обследовании, не превышало 33 % по отношению к размеру грудной полости. Несколько законченных в этот период педиатрических исследований, применявших в программе лечения таких больных только химиотерапия, показали, что безрецидивное течение составило 60-92%. В качестве химиотерапии использовались программы МОРР, ABVD, СОРР и их комбинации. Больные получали от 6 до 12 курсов химиотерапии.

К больным с неблагоприятными прогностическими признаками относятся пациенты, имеющие В-симптомы, большую опухолевую массу, эктранодальные очаги поражения и стадию заболевания III-IV. Один из стандартных подходов заключается в использовании неперекрещивающихся режимов химиотерапии МОРР/ABVD в течение 6 мес. В последние годы МОРР часто замещается на СОРР, поскольку циклофосфан имеет меньшую миелотоксичность и менее канцирогенен, чем мехлоретамин. После окончания химиотерапии проводится лучевая терапия на зоны поражения в дозах от 15 до 25 Гр. При такой тактике бессобытийная выживаемость обычно колеблется от 77 до 87 %.

Стремление улучшить и так удовлетворительные результаты лечения лимфомы Ходжкина привело к разработке более интенсивных программ химиотерапии для больных с неблагоприятным прогнозом заболевания. Эскалированный ВЕАСОРР представляет собой режим, превосходящий по своей эффективности комбинацию СОРР/ABVD и имеющий приемлемую токсичность.

Дозы химиопрепаратов, используемых в ВЕАСОРР:
- блеомицин — 10 U/м2 в 7-й день; о эопозид — 200 мг/м2 в 0,1, 2-й день;
- доксорубицин — 35 мг/м2 в 0-й день;
- циклофосфан — 1 200 мг/м2 в 0-й день;
- МЕСНА — 240 мг/м2 внутривенно через 3 и 6 ч после введения циклофос-
фана;
- винкристин — 2 мг/м2 в 7-й день;
- прокарбазин — 100 мг/м2 per os в 0-6-й дни;
- преднизолон — 20 м/м2 per os в 0-13-й дни;
- Г-КСФ — 5 мкг/кг в день после 8-го дня до повышения уровня лейкоцитов более 1 000.

Немедикаментозное лечение. Лимфома Ходжкина — заболевание, чувствительное к лучевой терапии. В современных педиатрических протоколах применяется тактика использования низких доз и облучения только вовлеченных в процесс областей. При этом доза для программных больных, как правило, колеблется в диапазоне от 15 до 20 Гр. Рекомендуемые разовые дозы составляют 1,5-1,8 Гр. 

Рецидивы заболевания. Подавляющее большинство рецидивов развивается в течение первых 3 лет, однако встречаются и поздние рецидивы. Около 50% пациентов могут быть излечены, если прогрессирование заболевания развилось через год после окончания первичной терапии. Если рецидив возник раньше или имеется повторный рецидив, то прогноз существенно ухудшается. Для этих пациентов методом выбора является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. В качестве режимов химиотерапии, при помощи которых может быть достигнуто сокращение опухоли, не потенцируется кардиологическая токсичность, осуществлен сбор периферических стволовых клеток, эффективны комбинации.

При лечении рецидивов лимфомы Ходжкина также применяется и аллогенная трансплантация. Этот вид лечения сопровождается меньшим процентом рецидивов заболевания, по всей видимости благодаря наличию механизма «трансплантат против опухоли». Однако летальность от самой трансплантации превышает таковую при аутотрансплантации, что в конечном итоге выражается в идентичных результатах.
В последние годы начинают изучаться режимы со сниженной токсичностью и тандем трансплантации, когда после стандартной аутотрансплантации следует аллогенная с немиелоаблативными режимами. Изучаются также подходы с использованием адаптивной иммунотерапии.

Показания к консультации других специалистов: при появлении кардиомиопатии, обусловленной антрациклинами, показана консультация кардиолога, при эндокринных нарушениях (аменорея, азооспермия, гипотиреоидизм), возникающих после облучения, необходима консультация эндокринолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4-8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение. Наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 мес. в течение 2 лет, затем один раз в 4 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет). Необходимое обследование: общий и биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, радиоизотопное исследование лимфоузлов.

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничивать физические нагрузки, избегать проведение физиотерапии, избыточной инсоляции).

Прогноз. Благоприятный. При применении интенсивных режимов химиотерапии у больных с III-IV стадиями заболевания бессобытийная выживаемость составляет 90-95 %.

В заключение подчеркнем, что лимфома Ходжкина у детей является заболеванием, при котором выздоровление является правилом, а не исключением, и, следовательно, рискадаптированная терапия, основанная на современной диагностике и знаниях, накопленных за десятилетия, должна способствовать не только излечению максимального количества пациентов, но и уменьшению нежелательных последствий терапии. 


Оцените статью: (10 голосов)
4 5 10
Статьи из раздела Онкология на эту тему:
Гистиоцитарные опухоли
Неходжкинские лимфомы
Острые миелоидные лейкозы
Острый лимфобластный лейкоз
Хронический миелолейкоз





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти