Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Саркома Юинга

Саркома Юинга

Саркома Юинга, что это за болезнь у детей?


Саркома Юинга — это вторая по частоте после остеосаркомы первичная злокачественная костная опухоль, чаще встречается у пациентов детского, подросткового и юношеского возраста и весьма редко выявляется у пациентов старше 30 лет. Отмечено некоторое преобладание лиц мужского пола, со средним годовым уровнем заболеваемости 3,3 на млн у мальчиков и 2,6 на млн у девочек. По данным отечественных авторов, в России опухоли семейства саркомы Юинга у детей составляют около 40 % всех первичных костных злокачественных опухолей. Пик заболеваемости саркомы Юинга приходится на возраст 10-14 лет у мальчиков и 5-9 лет у девочек.

Дети белой расы заболевают саркомой Юинга в 9 раз чаще, чем дети негроидной расы. Опухоль семейства саркомы Юинга очень редко встречаются у пациентов азиатского происхождения. Причина различий в частоте заболеваемости неизвестна, однако выявлены отличия в некоторых аллелях гена саркомы Юинга. Отдельные эпидемиологические исследования показали ограниченную и непостоянную ассоциацию возникновения опухоли семейства саркомы Юинга с избыточной массой тела, временем начала пубертатного возраста и связанного с этим быстрого роста, работой матери в сельском хозяйстве, воздействием ионизирующего излучения, отягощенным по раку семейным анамнезом.


В отличие от остеосаркомы саркомы Юинга не является составной частью синдрома Ли-Фраумени.

В последние годы в литературе появился термин «семейство опухолей типа саркомы Юинга», объединяющий, наряду с саркомой Юинга, примитивной нейроэктодермальной опухолью, такие как периферическая нейроэпителиома, опухоль Аскина, нейробластома взрослых, периферическая нейробластома. Характерной генетической особенностью, доказывающей близкое родство опухолей этой группы, является наличие единой хромосомной транслокации t(11;22)(q12;q24) или ее варианта t(21;22), повреждающей ген EWS. Кроме того, саркома Юинга и примитивная нейроэктодермальнная опухоль характеризуются неотличимыми постоянными структурами с экспрессией протоонкогена: уровни c-myc, c-myb/raf-1 выявляются одинаково у обеих опухолей.

Таким образом, общая характерная хромосомная транслокация и одинаковые нейральные характеристики некоторых клеточных линий саркомы Юинга и примитивной нейроэетодермальной опухоли свидетельствуют в пользу предположения о том, что эти две опухоли сходны и представляют собой разные стадии дифференцировки одного злокачественного типа.

Патоморфология:


В 1921 г.


J. Ewing впервые описал морфологическую картину злокачественной опухоли костной ткани, состоящей из широких полей небольших округлых клеток без межуточного вещества, позже получившей его имя. Гистологически саркома Юинга характеризуется наличием бесструктурных масс мелких гиперхроматических клеток без заметных цитоплазматических включений, выявляемых на светооптическом уровне. Опухоль, развиваясь в костно-мозговом канале, распространяется на костную ткань, оттесняя и разрушая надкостницу, и поражает мягкие ткани.

Внутрикостный компонент обычно твердой консистенции, в то время как внекостный компонент, как правило, является мягкотканным, с участками кровоизлияний и кистозной дегенерации. Дополнительные исследования позволяют обнаружить наличие гликогена в 90 % клеток, однако данный признак не является патогномоничным. ИГХ- исследование с помощью авидии-биотин-пероксидазной техники позволяет обнаружить те или иные маркеры нейродифференцировки: нейрон-специфическую энолазу, CD56(Leu7), протеин S-100, глиальный фибриллярный кислый протеин, синаптофизии, GD2, белки нейрофиламентов.


В настоящее время отсутствуют четкие критерии дифференциальной диагностики между саркомой Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухолью. Однако обнаружение 2 или более маркеров нейродифференцировки, наличие I-Iomer-Wright розеток и/или признаков нейродифференцировки, выявленных при электронной микроскопии, позволяет поставить диагноз примитивная нейроэктодермальная опухоль.

Таким образом, показано, что саркома Юинга и примитивная нейроэктодермальня опухоль являются гистологически схожими мелкокруглоклеточными опухолями, имеющими единую хромосомную транслокацию t(11;22), однако примитивная нейроэктодермальная опухоль имеет гистологические и иммуногистохимически е черты нейральной дифференцировки. Проведение всей панели иммуногистохимических и генетических исследований оправдано высокой специфичностью данных методов и необходимо для дифференциальной диагностики опухолей семейства саркомы Юинга и других мелкокруглоклеточных сарком, таких как альвеолярная рабдомиосаркома, нейробластома, лихмфосаркома, мелкоклеточная остеосаркома.

Цитогенетические исследования:


Наиболее частой генетической аберрацией, характерной для опухолей семейства саркомы Юинга, является транслокация t(11;22)(q24;q12) с повреждениехм соответственно генов EWS и FLY1. Данная транслокация, встречающаяся в 80-85% случаев саркомы Юинга, была одной из первых хромосомных аберраций при солидных опухолях, клонированной и охарактеризованной на молекулярном уровне. Результатом этой транслокации является слияние генов EWS и FLY1. Ген EWS кодирует РНК-связанный протеин, тогда как FLY1 кодирует ДНК-связанный протеин, относящийся к ETS-семейству факторов транскрипции. Образованный химерный EWS-FLY1 онкопротеин содержит EWS-трансактиваторный домен и FLY1 ДНК-связанный домен. При этом FLY1 определяет специфичность связывания EWS-FLY1 онкопротеина с ДНК, a N- концевая часть EWS вызывает нарушение последовательности активации генов, в норме отвечающих на FLY1 (или близкие ему белки семейства ETS), что является одним из важнейших патогенетических механизмов развития саркомы Юинга. Хихмерный EWS-FLY1 онкопротеин, по-видимому, является прохчоторохм экспрессии различных генов, принимающих участие в неопластической трансформации.

Некоторые авторы объясняют роль EWS-FLY1 онкопротеина нарушением регуляции транскрипции, тогда как другие предполагают его участие в ингибировании апоптоза. В конце 90-х гг. прошлого века две группы авторов выявили зависимость между вариантами имеющегося онкопротеина EWS-FLY1 и характером клинического течения болезни. Онкопротеин EWS-FLY1 тип 1 (результат слияния экзона 7 гена EWS и экзона 6 гена FLY1) встречается наиболее часто и определяется у 65% пациентов с транслокацией t(11;22)(q24;q12). Остальные 35% характеризуются широким спектром различных транскрипционных композиций участков EWS и FLY1. В данных исследованиях показано, что EWS-FLY1 тип 1 коррелирует с благоприятным прогнозом и в основном встречается у пациентов с локализованной формой заболевания, реже встречается транслокация t(21;22), приводящая к образованию онкопротеииа EWS-ERG.

Наличие вторичных хромосомных аббераций, таких как трисомия +8,+12, +2, +5, +9, +15, появление дополнительного материала в длинном или коротком плече хромосомы 1 коррелирует с прогрессией саркомы Юинга. Иногда встречаются мутации, вовлекающие гены ETV1 (локализован на хромосоме 7) и E1AF (локализован на хромосоме 17). Установлено, что транслокация t(11;22)(q24;q12) коррелирует с высокой экспрессией на поверхности опухолевых клеток гликопротеина CD99, в 15% случаев CD99 положительных опухолей семейства саркомы Юинга обнаруживаются другие траислокации, вовлекающие 2, 7, 17, 21 и 22-ю хромосомы.

Вторичные цитогенетические нарушения включают потерю короткого плеча хромосом 1,16, перестройки структуры хромосом 2, 5, 7, 8, 9 и 12. Про-гностическая ценность данных нарушений пристально изучается.

Определение цитогенетических и молекулярных нарушений используется при дифференциальной диагностике мелкокруглоклеточных сарком. Определение транслокации t(11;22) возможно методом обратной транскрипционной ПЦР, флуоресцентной гибридизации in situ — FISH, методом кариотипирования, что является отчетливым дифференциально-диагностическим критерием саркомы Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухолью.

Еще одним высокоспецифичным признаком саркомы Юинга является экспрессия продукта псевдоаутосомного гена MIC2p (Е2, CD99), выявляющегося более чем в 90-95 % случаев этого заболевания. Экспрессия данного белка крайне редко наблюдается при других негемопоэтических опухолях, а его диагностика проводится с помощью специфичных моноклоальных антител НВА71, RFB-1,12Е7,013.

Симптомы саркомы Юинга у детей:


Опухоли семейства саркомы Юинга поражают все кости скелета, однако несколько чаще они развиваются в длинных трубчатых костях конечностей. В последних саркомах Юинга первично локализуется в диафизе, метафизе или эпифизе с последующим быстрым прогрессированием по длиннику кости.

Наиболее типичной локализацией саркомы Юинга длинных трубчатых костей является диафиз, откуда опухоль распространяется одинаково к центру и периферии кости и отчетливо отличается от локализации опухоли в метафизе, характерной для остеосаркомы. Через зону роста и суставной хрящ опухоль обычно не распространяется.

Чаще всего первичный очаг располагается в бедренной кости (19-27%) и костях верхней конечности (16%), реже — в большеберцовой (11%) и малоберцовой костях (10%). Второй, наиболее типичной, локализацией являются кости таза (21-25 % случаев), реже встречается локализация первичного очага в костях осевого скелета (позвонки, кости черепа), ребрах, лопатке, ключицах. Нередко очаги поражения обнаруживаются почти одновременно в нескольких костях. В отличие от остеосаркомы более часто поражаются плоские кости скелета.

Опухоли семейства саркомы Юинга у детей характеризуются более злокачественным течением, чем у взрослых больных, и обладают быстрым ростом и ранним метастазированием. Наличие метастазов при первичном обращении диагностируется у 22-38% пациентов. Метастазирование в основном происходит гематогенным путем, при этом наиболее часто обнаруживается поражение легких (38%), костей (31%), костного мозга (11%). В редких случаях диагностируется поражение лимфатических узлов (менее 10%), которые рассматриваются как отдаленные метастазы, и вовлечение центральной нервной системы как в форме менингеального распространения, так и метастазов в центральной нервной системе (3-6%), встречающихся при далеко зашедших стадиях заболевания.

Как и при других первичных злокачественных опухолях костей, наиболее частыми симптомами проявлениями саркомы Юинга являются боль локального или радикуляриого характера, припухлость в области поражения и нарушение функции. Начало подострое или острое. Иногда заболевание протекает с маловыражеиными клиническими симптомами у детей. В половине всех случаев больные отмечают в анамнезе травму. Как правило, заболевшие предъявляют жалобы на тупые, тянущие, колющие боли, иногда едва ощутимые, которые постепенно нарастают, усиливаясь ночью, но не имеют постоянного характера. При остром и подостром начале наблюдается повышение общей температуры до 38-40 °С. Одновременно с болью отмечается недомогание, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, анемия и похудание.

По мере роста опухоли появляется мягкотканный компонент, быстро увеличивающийся в размере, с местной гиперемией, гипертермией и расширенными подкожными венами, ведущим к нарушению функции пораженного органа. У большинства детей припухлость является не только постоянным, но и первым симптомом саркомы Юинга. В далеко зашедших случаях может наступить патологический перелом. Вовлечение периферических нервов приводит к неврологической симптоматике, что наблюдается в 3 % случаев. Обращает внимание цикличность течения заболевания, когда клиническая симптоматика может временно уменьшиться или вовсе исчезнуть, а затем возобновиться еще с большей силой. Симптомы заболевания многими признаками напоминает остеомиелит.

Клиника саркомы Юинга ребра имеют некоторые особенности. Обычно опухоль проявляется болями в грудной клетке, иногда боли иррадируют в плечо, руку и подреберье. При остром начале болезни процесс трактуется как пневмония или заболевание органов брюшной полости.

Диагностика саркомы Юинга:


Диагностика саркомы Юинга должна быть комплексной с учетом данных клинического, рентгенологического (традиционная рентгенография и тохчография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ангиография), лабораторного, радиоизотопиого и обязательно морфологического методов. Объем, вид и последовательность диагностических исследований зависят от локализации новообразования.

До настоящего времени одним из ведущих методов диагностики остается традиционное рентгенологическое исследование. К моменту клинических проявлений в кости определяется мелкоочаговая деструкция. Она характеризуется множеством мелких, нечетко очерченных участков остеолиза по типу ноздреватого рисунка и сочетается с пластинчатой деструкцией, которую отличает значительное разволокнение и разрушение коркового слоя. Реже наблюдается крупноочаговая деструкция, состоящая из нескольких очагов остеолиза, иногда разделенных костными перегородками. Изредка наблюдается незначительное вздутие кости. Внутренний слой коркового вещества волнистый, местами нечеткий, костномозговой канал расширен. В рентгеновском изображении деструктивные и продуктивные изменения в кости выражаются в разволокнении и разрыхлении коркового слоя и в проявлении нарастающих многосолойных пластинчатых периостальных наслоений.

В результате этих изменений пораженная опухолью кость приобретает характерное продольное слоистое строение, напоминающее собой луковицу, и появляется типичная для саркомы Юинга периостальная реакция — слоистый («луковичный») периостит, отдельные слои которого являются следствием повторяющихся вспышек опухолевого роста. В плоских костях обычно можно видеть только участки круиноочаговой деструкции без периостальной реакции. Реже определяются радиальные костные спикулы (реактивные костные разрастания, образующиеся в мягких тканях при прорастании в них опухоли, и на рентгенограммах образуют характерный радиальный рисунок, располагаясь перпендикулярно к длинной оси кости) с разнообразной по протяженности опухолью в мягких тканях. В период активного роста опухоли на уровне деструкции появляется мягкотканный компонент, стелющийся вдоль кости и вначале четко очерченный жировой межмышечной прослойкой. Патологические переломы встречаются в 5 % случаев.

Рентгенологически различают несколько вариантов течения опухоли Юинга при ее локализации в длинных трубчатых костях, которым присущи определенные рентгенологические симптомы:
- I вариант проявляется вначале деструктивным процессом без эндостального остеосклероза, затем возникают спикулы и мягкотканный компонент;
- II вариант характеризуется приблизительно одинаковым сочетанием деструктивного, эндостального и периостального процессов;
- III вариант выражается в превалировании костеобразовательного процесса, однако отчетливо определяется деструкция коркового слоя и образуется мягкотканный компонент;
- IV вариант протекает с умеренным вздутием кости, деструкцией ячеистого характера, разрушением коркового слоя и мягкотканным компонентом. При поражении ребра саркомой Юинга мягкотканный компонент, как правило, приобретает сферическую форму. Опухоль инфильтрирует плевру и осложняет процесс плевритом. Все это затрудняет диагностику деструктивных изменений ребра.

Традиционная рентгенография первичного очага должна быть дополнена УЗИ, компьютерная томография и/или магнино-резонанасная томомграфия с вычислением объема опухоли с целью определения прогностической группы риска. Радионуклидное исследование костной системы проводится для определения протяженности первичной опухоли и детекции метастатических очагов в других костях скелета. Рентгенографию легких в двух проекциях для выявления метастатического поражения легких рекомендуется дополнить компьютерной томографией. При обнаружении образования, исходящего из грудной стенки и растущего в грудную полость, помимо полипозиционного рентгенологического исследования следует производить суперэкспонированные снимки и томографию. Если после такого исследования неясна локализация опухоли, необходимо сканирование скелета для определения вовлечения в процесс ребер.

УЗИ, ангиография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и радиоизотопное сканирование дают важную дополнительную информацию для уточнения истинного интрамедуллярного и мягкотканного распространения опухолевого процесса и решения вопроса о сохранной операции, а также с целью динамического контроля.

Лабораторные анализы обнаруживают умеренно повышенную СОЭ, не-значительную анемию и лейкоцитоз. Повышение уровня сывороточной ЛДГ коррелирует с объемом первичной опухоли и неблагоприятным прогнозом. Даже в типичных случаях клинико-рентгенологический диагноз саркомы Юинга должен быть обязательно подтвержден морфологическим исследованием. Для этого производится трепанобиопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. При сомнительном морфологическом заключении необходима открытая биопсия для верификации диагноза. Пункцию костного мозга для исключения поражения костного мозга необходимо проводить из нескольких мест.

Необходимо отметить, что принципиальным для оценки прогностической группы риска является расчет объема опухоли до начала лечения. Расчет эллипсоидных опухолей (большой объем мягкотканного компонента) производится по формуле а*b*с*0,52; для цилиндрических опухолей длинных трубчатых костей с небольшим мягкотканным компонентом: a*b*c*0,785.

Дифференциальная диагностика:


Наибольшее значение в дифференциальной диагностике опухолей семейства саркомы Юинга имеет остеомиелит, реже — диафизарный туберкулез. По клиническим и лабораторным данным, опухоли семейства саркомы Юинга иногда неотличима от гематогенного остеомиелита.

Общие признаки:


• острое или подострое начало;
• высокая температура;
• местные изменения в виде болей, нарушения функции пораженного органа, покраснения и припухлости;
• лейкоцитоз и увеличение СОЭ.

Дифференциальный диагноз должен проводиться с учетом сроков заболевания по фазам течения патологического процесса. Деструктивные изменения в кости и выраженные периостальные реакции, выявленные в ранний период заболевания, свидетельствуют о наличии опухоли. Большое значение в первые недели клинического проявления заболевания имеют рентгенологически выявляемые изменения мягких тканей. При опухоли семейства саркомы Юинга мягкотканный компонент более или менее четко отграничен межмышечными прослойками, а при остеомиелите мягкие ткани инфильтрированы, поэтому межмышечные прослойки не дифференцируются и занимают большую протяженность. Наличие некрозов к концу первого-второго месяца от начала заболевания, а в более поздние сроки — секвестров — свидетельствует об остеомиелите. Наличие спикул облегчает распознавание опухолей семейства саркомы Юинга.

При относительно медленном течении и ремиссиях опухолей семейства саркомы Юинга из-за появления в ней реактивных процессов возникает сходная клинико-рентгенологическая картина с остеомиелитом Гарре и диафизарным туберкулезом.

Различные варианты течения опухолей семейства саркомы Юинга также следует дифференцировать, главным образом, с другими злокачественными новообразованиями. Так, I и II варианты течения опухолей семейства саркомы Юинга рентгенологически необходимо дифференцировать с остеосаркомой (не содержащая известковые включения); III вариант — со склерозирующей остеосаркомой; IV вариант — с ячеистым вариантом и гемангиоэндотелиомой, миеломой и гигантоклеточной опухолью.

Гистологически опухоль семейства саркомы Юинга следует дифференцировать с другими мелкокле-точными саркомами, такими как эмбриональная рабдомиосаркома, нейробластома, мелкоклеточная остеосаркома и злокачественная лимфома. ИГХ-исследование может быть решающим в дифференциальном диагнозе саркомы Юинга с другими мелкокруглоклетчными опухолями.

Лечение саркомы Юинга у детей:


До появления новых эффективных противоопухолевых лекарственных препаратов и рациональных схем полихимиотерапии более 90% детей погибали в течение 2-5 лет после установления диагноза заболевания от метастазов в легкие и/или кости. Первым методом лечения саркомы Юинга у детей, доказавшим свою эффективность, был метод локальной лучевой терапии. Однако пациенты, подвергшиеся только данному методу воздействия, менее чем в 10% случаев пережили 2-летний рубеж. За последние 15 лет применение химиотерапи в сочетании с локальным контролем (хирургическое вмешательство и/или облучение) позволили достичь более чем 60% больным 5-летней выживаемости.

Эффективность лечения оценивается по стандартным критериям ВОЗ для костных опухолей: полный эффект может быть установлен лишь после тотальной резекции опухолевого очага, морфологически подтвержденном лечебном патоморфозе опухоли VI степени (т. е. при отсутствии жизнеспособной опухолевой ткани) и отсутствии отдаленных метастазов; частичный клинический эффект — редукция более 50% опухолевой массы по сравнению с первоначально диагностированным объемом продолжительностью не менее 2 нед., отсутствие новых опухолевых очагов; стабилизация заболевания — редукция менее 50% или увеличение не более 25% от первоначального объема опухоли для всех известных очагов; прогрессия заболевания — увеличение более 25 % от первоначального объема поражения или появление новых метастазов.

Хирургическое лечение:


Локальный контроль может быть достигнут с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии. Радикальное удаление первичной опухоли с минимальными косметическими и функциональными нарушениями, выполненное после неоадъювантной химиотерапией, в большинстве случаев обеспечивает стойкое излечение саркомы Юинга. Особые сложности имеются при опухолях тазовых костей. Только в редких случаях в этой зоне встречаются первичные операбельные опухоли. Большинство из них имеет большие размеры с инвазией мягких тканей и проникновением в полость таза и является неоперабельными. Оперативный этап лечения возможен у 64-82% пациентов. Многочисленные исследования показали увеличение выживаемости в группе пациентов после хирургической резекции по сравнению с получавшей только лучевая терапия, в том числе и пациентов с опухолями большого объема.

В последние годы принципиально изменились подходы к оперативному вмешательству по сравнению с ранее принятыми традиционными установками, когда операции выполнялись только по индивидуальным показаниям (рецидивы, патологические переломы, наличие кровотечения) у 10-20% больных. В настоящее время все больные должны получать хирургическое лечение за исключением неоперабельных локализаций (кости таза, позвоночник). Во время операции должен осуществляться принцип абластики — широкая резекция пораженной кости вместе с окружающими нормальными мышцами во всех направлениях, т. е. единым мышечно-фасциально-футлярным блоком с обязательным удалением блоков всех мест предыдущих биопсий.

При наличии патологического перелома конечности, кровотечения в месте первичного очага поражения вследствие распада новообразования показано удаление опухоли в объеме ампутации или экзартикуляции конечности на первом этапе лечения (до проведения индуктивной химиотерапией). При возможности радикального удаления первичного опухолевого очага с сохранением функции пораженного органа операция должна быть выполнена на первом этапе лечения. При невозможности проведения органосохранной операции на первом этапе лечения ее выполнение должно быть после проведения 3-го курса индуктивной химиотерапией при локализованном процессе и после 4-го или 5-го при прогностических неблагоприятных вариантах саркомы Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухоли. Виды оперативных вмешательств, в том числе и органосохраняющие, с эндопротезированием, указаны выше. Необходимо подчеркнуть, что во всех случаях химиотерапия начинается через 24 ч после проведения операции. После удаления опухоли определяют степень лечебного патоморфоза с определением жизнеспособных опухолевых клеток в гистотопографических срезах согласно классификации по Huvos.

Лучевая терапия:


Лучевое лечение широко использовалось из-за высокой радиочувствительности саркомы Юинга с целью излечения первичной опухоли. Высокий процент локальных рецидивов после облучения стал толчком к успешному использованию полихимиотерапии и расширению показаний к оперативному вмешательству. Эффективность радиологического контроля зависит от адекватности лучевой терапии и выбранного объема облучения. Так, локальные рецидивы наблюдались в 21,4% случаев у пациентов, объем облучения которых включал менее 5 см нормальных тканей от определяемой границы опухоли на момент постановки диагноза. У детей, объем облучения которых был 5 см и более от границы опухоли, локальный рецидив наблюдался в 7,9% случаев.

В настоящее время в большинстве международных протоколов и в клинике НИИ ДОГ РОНЦ РАМН принят дифференциальный подход к лучевой терапии в зависимости от эффективности неоадъюваитной химиотерапии и хирургического этапа лечения.

При полном радикальном удалении опухоли лучевая терапия не проводится. При микроскипически обнаруживаемой остаточной опухоли после ее удаления облучение проводится в СОД 35-45 Гр. При макроскопически остаточной опухоли и неоперабельных локализациях — 50-55 Гр. Не используются более высокие дозы лучевой терапии (60 Гр и выше) в связи с высоким риском инвалидизации пациентов из-за развития поздних лучевых осложнений и увеличением риска появления вторичных опухолей (остеосаркомы) в облученной кости.

Объем облучения жизненно важных органов не должен превышать следующие уровни:
• спинной мозг — не более 30 Гр;
• сердце — не более 18 Гр на менее 50 % объема органа;
• печень — не более 18 Гр на менее 50 % поверхности органа;
• почки — одна из двух почек не должна подвергаться облучению;
• тонкая кишка — не более 30 Гр.

Крунопольное облучение легких также доказало свою эффективность в профилактике рецидивов, повысив 4-летиюю выживаемость у больных с изолированным метастатическим поражением легких с 13 до 53%. Облучению подвергаются также и все выявленные метастатические очаги в суммарной очаговой дозе = 30-36 Гр. Все костные метастазы должны облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Необходимо отметить, что суммарная площадь облучения не должна превышать 30% поверхности тела (не более 50% миелопролиферативных зон). Если необходимо облучать большую площадь, то преимущество имеют опухолевые очаги, плохо регрессировавшие на индуктивной терапии. Очаги же, не выявляемые доступными диагностическими методами к началу облучения, не облучаются. Вопрос об их облучении решается индивидуально после консультации с радиологом. Программа облучения пациентов, имеющих другие метастатические поражения, составляется индивидуально.

Химиотерапия:


Сочетание адъювантной химиотерапии, лучевой терапии и расширение хирургического подхода улучшили прогноз для пациентов с саркомой Юинга и примитивной нейроэетодермальной опухолью. До 1970 г. менее 20 % больных с диагнозом саркомы Юинга могли рассчитывать на выздоровление. С использованием полихимиотерапии препаратами винкристин, адриамицин, циклофосфан и актиномицин D (VACA) 5-летняя выживаемость у детей с локализованмой формой саркомы Юинга составила 40-42%, однако пациенты с генерализованной формой переживали этот рубеж только в 13-18% случаев.

В настоящее время в большинстве протоколов для лечения неблагоприятных в прогностическом отношении саркомы Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухоли используются альтернирующие курсы VAC, VAclrC, IE (ифосфамид + вепезид). Существующие программы лечения больных с саркомой Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухолью из групп высокого риска имеют высокоэффективные лекарственные препараты с обязательным увеличением дозовой интенсивности и уменьшением интервалов между курсами полихимиотерапии. Эффективность замены циклофосфана на ифосфамид в курсовой дозе 9 г/м2 (курс VAIA) у больных с первично-диагностированной саркомой Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухолью в протоколе ЕТ-2 (UK) позволило добиться достоверного увеличения бессобытийной 6-летней выживаемости по сравнению с предыдущим ЕТ-1 исследованием с 34 до 51 %. Исследование CESS-86, проведенное с 1986 по 1991 г., стратифицировало 301 пациента с локализованной саркомой Юинга на две группы в зависимости от объема и локализации опухоли. Пациенты с опухолями осевого скелета и/или с объемом опухоли более 100 см3 классифицировались как группа высокого риска, эти больные получали режим полихимиотерапии с заменой циклофосфамида на ифосфамид.

Пациенты группы стандартного риска получали классический режим VACA. Разницы в 5-летней общей выживаемости больных в данных группах не получено (52 и 51% соответственно) = 0,92). Общая выживаемость больных группы высокого риска, получивших лечение по протоколу CESS-86, была выше в сравнении с общей выживаемостью в аналогичной группе пациентов исторического контроля (протокол CESS-81): 52 и 31 % соответственно. Данный результат интерпретирован как явное улучшение лечения больных группы высокого риска. Во второе национальное исследование по опухолям семейства саркомы Юинга ЕТ-2, выполненное в Великобритании с 1987 по 1993 г., был включен 201 пациент. Применялся режим VAIA. Пяти летняя общая выживаемость составила 62% в сравнении с 36% в группе исторического контроля (исследование ЕТ-1, режим УАСА).Выживаемость в ЕТ-2 в зависимости от локализации составила 73% при поражениях конечностей, 55% при вовлечении в процесс костей аксиального скелета, 41 % при опухолях тазовых костей.

Европейское межгрупповое кооперированное исследование по саркоме Юинга выполнено совместными усилиями онкологов Германии, Австрии, Нидерландов и Великобритании. С 1992 по 1999 г. 470 пациентов были стратифицированы на группы стандартного и высокого риска: в группу высокого риска включены пациенты с объемом опухоли более 200 см3, пациенты группы стандартного риска были рандомизированы в два режима: в первом — применялась комбинация VAIA, во втором — VACA. Пациенты высокого риска также были рандомизированы в зависимости от назначения им двух различных режимов: первый режим предусматривал полихимиотерапию по схеме VAIA, второй — EVAIA (с включением этопозида). В группе стандартного риска отмечено преимущество режима VAIA: 5-летняя безрецидивная выживаемость 79% против 71 % при использовании VACA. В группе высокого риска отмечено повышение 5-летней безрецидивной выживаемости при использовании режима EVAIA до 62% против 54% при применении VAIA. Таким образом, режимы, включающие различные варианты комбинации VAC/IE, стали общепринятыми в лечении локализованных опухолей семейства саркомы Юинга.

Более чем 65 % детей с первично-локализованным процессом имеют долговременную безрецидивную выживаемость при проведении современных программ лечения. Однако пациенты с наличием метастазов на момент постановки диагноза и пациенты с локализованной формой заболевания с неблагоприятной локализацией опухоли (кости таза, кости осевого скелета) или имеющие объем новообразования более 100 см3, образуют группу с очень плохим прогнозом, безрецидивная выживаемость в которой составляет 21-42%. В предварительных исследованиях была показана большая эффективность химиотерапевтических протоколов, включающих высокодозная химиотерапия в самостоятельном варианте или в комбинации с тотальным облучением тела для пациентов с прогностически неблагоприятными формами саркомы Юинга.

С начала 80-х гг XX в. была доказана эффективность высоких доз мелфалана в сочетании с аутотрансплантацией стволовых клеток у больных саркомой Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухолью с крайне неблагоприятным прогнозом на стандартную полихимиотерапию. С 1978 по 1999 г. в 89 Европейских центрах проведено 192 высокодозных химиотерапий с трансплантаций периферических стволовых клеток пациентам с саркомой Юинга. Многофакторный анализ лечения больных группы высокого риска саркомы Юинга/периферических нейроэктодермальных опухолей с применением высокодозной химиотерапии в Европе показал высокую эффективность данного метода. В 2008 г. на конференции ЕВМТ Ladenstein R. et al. сообщили окончательные результаты лечения 281 пациентов с опухолями семейства саркомы Юинга крайне высокого риска с применением высокодозной химиотрапии и аутоТПСК в рамках Межнационального многоцентрового исследования EURO-EWING99. Средний возраст пациентов составил 16,2 года (пациенты в возрасте от 4 мес. до 49 лет). Этап индукции завершили 89% больных, 60% больных получили программное лечение в полном объеме (с высокодозной химиотерапией комбинацией BusMel), 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 27% для всей группы больных и 45 % для детей моложе 14 лет, получивших программное лечение в полном объеме.

Результаты лечения с применением высокодозной химиотерапии следует анализировать с учетом отсутствия рандомизированных исследований и неоднородности групп пациентов. В связи с отсутствием убедительных данных о преимуществах высокодозной химиотерапии при лечении пациентов с метастазами в скелет/костный мозг такой подход должен быть применен только в контексте исследовательских программ, предпочтительно рандомизированных. Необходимо отметить тот факт, что крайне высокая токсичность высокодозной химитерапии позволяет применять ее только в специализированных клиниках.

В 1997 г. в НИИ ДОГ РОНЦ РАМН был создан протокол для пациентов группы высокого риска, состоящий из неоадъювантной химиотерапии альтернирующими курсами VAC и IE, локальной терапии в виде хирургического удаления опухоли и/или облучения; фазу консолидации в виде высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или стандартную химиотерапию аналогичную неоадъювантной, но со снижением доз на 30% для пациентов, подвергшихся радикальному удалению локализованной опухоли. 

Прогноз при саркоме Юинга у детей:


Использование приведенного выше протокола лечения достоверно увеличивает безрецидивный прогноз выживаемость у детей с прогностическими неблагоприятными формами саркомы Юинга по сравнению с группой исторического контроля с 20,2 до 79,6% , в том числе у пациентов с первичным поражением костей таза (с 0 до 81,2%) и первично-генерализованным процессом (с 0 до 54,7 %).

Лечение больных саркомой Юинга и примитивной нейроэкодермальной опухолью высокой степени риска проводится только в условиях высокоспециализированного онкологического отделения при наличии отделения трансплантации костного мозга для проведения высокодозной химиотерапии.

Для пациентов саркомой Юинга группы стандартного риска (отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, объем опухоли менее 100 см3, отсутствие патологического перелома или прорастания опухоли в магистральные сосуды) рекомендовано проведение 10 стандартных курсов полихимиотерапии в альтернирующем режиме (VAC, IE). Использование вышеуказанного протокола достоверно увеличивает безрецидивпую выживаемость детей в группе стандартного риска по сравнению с историческим контролем с 48 до 75,1 %.

Эффективны также следующие режимы лечения детей с саркомой Юинга, применяемые в протоколе EURO-EWING99. Согласно данному протоколу на этапе индукции проводится 6 курсов VIDE, затем локальный контроль и этап консолидации, состоящий из 7 курсов VAI или высокодозной химиотерапии.

Прогностические факторы:


В ходе проведения основных исследовательских протоколов были выявлены следующие прогностические факторы, достоверно (р<0,05) влияющие на безрецидивную выживаемость: стадия болезни, объем опухоли более 100 см3, локализация первичного очага, наличие операции в программе лечения, степень лекарственного патоморфоза, локализация метастазов и адекватность программы лечения. Наиболее значимыми прогностическими факторами можно считать наличие инициальных метастазов, дозовую интенсивность химиотерапии, выраженность лечебного патоморфоза, т. е. ответ опухоли на химиотерапию и обязательное использование оперативного вмешательства в программном лечении.


Оцените статью: (9 голосов)
4.22 5 9
Статьи из раздела Онкология на эту тему:
Злокачественная фиброзная гистиоцитома кости
Остеосаркома
Хондросаркома





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти