Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Факторы патогенности Helicobacter pylori

Факторы патогенности Helicobacter pylori
Helicobacter pylori занимает центральное место среди многочисленных представителей рода Helicobacter и наиболее изучена. Это небольшая, не образующая спор, извитая грамотрицательная бактерия, чаще S-образной формы, длиной 2,5-4 мкм и шириной до 0,5 мкм. Бактерии покрыты плотной гладкой оболочкой. Клеточная стенка Helicobacter pylori, отделенная от цитоплазматической мембраны периплазматическим пространством шириной 7 нм, имеет тип строения, характерный для грамотрицательных микроорганизмов: внутренний, весьма тонкий (около 2 нм) слой пептидогликана окружен достаточно выраженной (до 15 нм) наружной мембраной, покрытой тонким нерегулярным гликокаликсом и содержащей так называемые «пончики» - плотно упакованные сферические структуры диаметром 12 нм, имеющие внутренний канал диаметром 4 нм и, по-видимому, связанные с транспортом питательных веществ внутрь клетки. На одном из концов микроорганизма расположены 4-6 жгутиков длиной до 3 мкм и толщиной около 30 нм каждый. На дистальном конце каждого жгутика имеется колбовидное утолщение - терминальная луковица.




При изменении условий существования Helicobacter pylori как in vivo, так и in vitro могут формироваться иные, альтернативные классическому типы клеток. Так, в естественных условиях обитания дочерние клетки в силу невыясненных причин могут не увеличиваться в размерах после деления, но, изгибаясь, принимать функционально полноценную почковидную форму либо могут увеличиваться до нужных размеров, не изгибаясь и сохраняя прямую форму. В некоторых случаях дочерние клетки не расходятся после деления и формируют гиперспирализованную структуру, сохраняющую лишь остаточную подвижность. В результате глубокого нарушения процесса роста и размножения, возникающего, однако, весьма часто, может формироваться кокковидная форма helicobacter pylori. Это результат незавершенного деления клетки, форма - дегенеративная, по сути, тем не менее, по мнению ряда авторов, helicobacter pylori остаются функционально полноценными, у них даже сохраняется жгутиковый аппарат. In vitro число кокковидных форм в культуре увеличивается пропорционально сроку инкубации, но они теряют способность к рекультивированию.

Важная особенность helicobacter pylori, позволяющая ей обитать в покрывающем желудочный эпителий слизистом слое, - способность к активной локомоции.


В естественных условиях последняя служит одним из основных факторов патогенности helicobacter pylori. Продвижению микроорганизма сквозь толщу слизи против градиента рН существенно способствует фермент муциназа (глюкосульфатаза) - пепсиноподобная эндопептидаза с нейраминидазной и фукозидазной активностью, деполимеризующая гликопротеины муцина, что приводит к частичной деструкции слизи и уменьшению ее вязкости. У helicobacter pylori наблюдается тенденция к скоплению в межклеточных бороздках поверхностного эпителия желудка. Возможно, факторами, детерминирующими положительный хемотаксис микроорганизма в направлении бороздок, становятся мочевина и гемин, транссудирующиеся из плазмы.

Преодолев покрывающий эпителиоциты слой слизи, клетки helicobacter pylori строго избирательно адгезируются к клеткам поверхностного эпителия желудка или к клеткам эпителия луковицы двенадцатиперстной кишки, претерпевшим метаплазию желудочного типа. Специфическая адгезия helicobacter pylori к клеткам эпителия обеспечивается, с одной стороны, рецепторами эпителиоцитов, с другой - адгезинами бактериальных клеток.


В качестве желудочных рецепторов helicobacter pylori рассматривается один из специфических рецепторов ганглиозидов - GM 3, один из сульфатидов - сульфогалактозилцерамид, специфические гликолипиды и специфические фосфолипиды - фосфотидилэтаноламин, ганглиотетраозил-церамид и др. Неспецифическую адгезию обеспечивает «S-like»-адгезин, отличающийся сродством к ламинину, витролектину и холестеролу апикальной мембраны эпителиоцитов.

Начальная колонизация желудочной слизи заключается в связывании микроорганизма с поверхностными гликопротеинами эпителиоцитов, представляющими собой фукозилированные антигены группы крови и специфические гликолипиды, затем осуществляется неспецифическая адгезия. По мере проникновения helicobacter pylori в межклеточные контакты расширяется патогенная экспансия микроорганизма, в частности, происходит взаимодействие его сиалокислого гемагглютинирующего лектина и гепаринсвязывающих белков с сиалированными и сульфатированными гликоконъюгатами в воспаленных тканях и клетках иммунной системы. В поздних стадиях после активации тканевого плазминогена и образования плазмина патоген может распространяться в инфицированной СОЖ горизонтально. В нескольких работах получены доказательства возможного проникновения helicobacter pylori внутрь клеток желудочного эпителия, что подтверждает инвазивные свойства микроорганизма и объясняет случаи упорного персистирования инфекции, несмотря на повторные курсы эрадикационной терапии. Helicobacter pylori обнаружен внутри больших цитоплазматических вакуолей, предполагается, что микроорганизм попадает туда за счет соединения актина жгутиков с фаголизосомами и может вновь выплескиваться наружу при освобождении вакуолей.После попадания в желудок helicobacter pylori способен адаптироваться к новому хозяину и противодействовать иммунным механизмам элиминации благодаря мимикрии и генетической изменчивости. Последняя может быть обусловлена интеграцией ДНК от других штаммов helicobacter pylori с последующей инкорпорацией ее в свой геном. Генетический анализ штаммов helicobacter pylori, выделенных из биоптатов тела желудка пациентов с различными гастродуоденальными заболеваниями, показал, что изоляты существенно отличаются у пациентов, но остаются генетически стабильными в течение как минимум 4 лет.

В лабораториях проводился сравнительный анализ адгезии HP к эритроцитам и желудочному эпителию. Предварительные данные показали, что обнаруживаемое при электронной микроскопии тесное прилегание HP к эритроцитам аналогично взаимодействию его с эпителиоцитами желудка. Антигены групп крови Lewis и Н-антиген участвуют в адгезии helicobacter pylori к СОЖ человека. Антиген Lewis-b служит доминирующим фукозилированным антигеном групп крови, он экспрессируется на поверхности эпителия желудка у лиц с положительным секреторным статусом. Такой статус означает, что имеющие его люди секретируют групповые антигены крови, в частности Le-b, в биологические жидкости: слюну, желудочный сок и т. д. У лиц с несекреторным статусом и другой структурой антигенной детерминанты экспрессируется преимущественно антиген Le-a, но слизистая оболочка несекреторов не полностью лишена Le-b, поэтому сохраняется возможность для прикрепления helicobacter pylori к эпителиоцитам желудка. В отличие от секреторов у несекреторов уровни групповых антигенов крови в секретах организма очень низки. Вследствие этого у них отсутствуют факторы, способные конкурентно адгезировать микроорганизмы, в результате увеличивается риск прикрепления helicobacter pylori непосредственно к эпителиальным клеткам и вероятность более глубокого поражения. Адгезия типа «лиганд-рецептор» приводит к установлению достаточно протяженного и тесного (не шире 10 нм) контакта между бактериальной и эпителиальной клетками, весьма травматичного для поверхностных структур и цитоскелета последних: микроворсинки и микрофиламенты апикальной цитоплазмы разрушаются либо полностью, либо в значительной степени. Актин апикальной мембраны компенсаторно полимеризуется, формируя так называемый пьедестал, способствующий повышению эффективности адгезии и усилению воздействия ферментов и токсинов helicobacter pylori на эпителиальную клетку. Нelicobacter pylori не только присоединяется к Lewis-антигенам СОЖ, но и сам экспрессирует Lewis-антигены. Уникальная изменчивость микроорганизма позволяет адаптировать липополисахариды его Lewisантигенов, создавая множество вариаций формы, соответствующих строению Lewis-антигенов хозяина, и тем самым избежать элиминациимикроба. Экспрессия Lewis-антигенов микроба зависит также от рН в желудке: нейтральные значения способствуют экспрессии Lewis Y, при закислении синтез Lewis Y переключается на Lewis Х. Так называемый AEL-феномен (attaching-effacing lesion) - результат комплекса молекулярных реакций, включающих повышение внутриклеточной концентрации кальция, фосфорилирование белков. S.G. Hessey и соавт. выделили 3 вида адгезии:
• к первому относится прилипание helicobacter pylori к образуемому эпителиоцитами адгезионному пьедесталу с чашевидной выемкой для бактерий;
• при втором helicobacter pylori погружаются в выемку на поверхности эпителиоцитов;
• при третьем helicobacter pylori примыкают к лишенным микроворсинок клеткам, этот вид наиболее распространен, на его долю приходится 67% всех адгезий.

Ультраструктурные изменения поверхностного эпителия наблюдаются даже при отсутствии непосредственного контакта с helicobacter pylori. Это свидетельствует о возможном «дистантном» повреждающем эффекте микроорганизмов с помощью вырабатываемых ими токсинов. Однако тесный контакт с эпителием обеспечивает более полную реализацию всего потенциала факторов патогенности helicobacter pylori: токсинов, разнообразных ферментов агрессии - каталазы, протеаз, липаз и, главным образом, уреазы.

Действие большинства факторов патогенности helicobacter pylori на чувствительные к ним мишени имеет общий характер:
• каталаза препятствует перевариванию фагоцитированных бактериальных клеток;
• фосфолипаза A гидролизует лецитины желчи с образованием цитотоксического лизолецитина;
• фосфолипаза A2 способствует снижению гидрофобности апикальной мембраны эпителиоцитов;
• фосфолипаза C обладает гемолитической активностью;
• протеазы оказывают неспецифическое деструктурирующее ткани воздействие;
• алкогольдегидрогеназа способствует образованию из эндо- и экзогенного этанола ацетальдегида, обладающего выраженной цитотоксичностью.

В отличие от рассмотренных факторов уреаза helicobacter pylori оказывает особое воздействие: она гидролизует мочевину с образованием аммиака, что обусловливает локальное защелачивание окружающего каждую бактериальную клетку ограниченного пространства и позволяет микроорганизму существовать в условиях высокой агрессивности содержимого желудка. Аммиак способен повреждать защитный слой слизи, истончая его, а также цитотоксически воздействовать непосредственно на эпителиоциты. Повреждающее эпителий цитотоксическое действие оказывают и гидроксиамин и монохлорамин, образующиеся в результате взаимодействия аммиака с гидрохлорной кислотой, продуцируемой нейтрофилами. Гидролиз мочевины приводит к формированию градиента ионов аммония, это меняет мембранный потенциал эпителиоцитов и может нарушать работу Н+, К+-зависимой АТФазы апикальных мембран, способствует обратной диффузии протонов. Защелачивание может оказывать стимулирующее влияние на G-клетки, усиливая секрецию соляной кислоты, вызывая гиперплазию париетальных клеток и «закрепляя эффект гиперацидности». Таким образом, прямо или косвенно уреаза служит одним из основных факторов патогенности helicobacter pylori, определяющим его биологическую и патогенетическую роль. По сравнению с другими уреазопродуцентами из других родов микроорганизмов уровень продукции уреазы helicobacter pylori чрезвычайно высок - примерно в 100 раз выше, удельная активность уреазы helicobacter pylori, оцениваемая по выходу аммиака, в 2,5 раза превышает таковую даже у протея. Семь генов helicobacter pylori обеспечивают уреазный кластер микроорганизма: ureA и ureB кодируют структуру субъединиц уреазы, ureE, ureF, ureG и ureH кодируют вспомогательные белки, необходимые для сборки и включения никеля, а ureI кодирует H+ входные каналы уреазы. Voland и соавт. продемонстрировали, что UreE/G и UreF/H формируют димерные комплексы, а UreA/B формируют мембранный комплекс с UreI, что, вероятно, обеспечивает доступ мочевины к уреазе. Gobert и соавт. получили убедительные доказательства стимулирующего влияния UreA на активность NO-синтетазы. Поскольку NO - один из медиаторов воспаления, предполагается, что UreA способна усиливать воспалительную реакцию СОЖ. Образование аммиака, как следствие уреазной активности, также генетически детерминировано. Железозависимый белок Fur регулирует активность двух различных амидаз HP: AmiE и AmiF.HP обладает факторами патогенности, обусловливающими его негативное воздействие.«Островок патогенности» helicobacter pylori представляет собой 27-генный штаммо-специфичный локус, он обнаруживается у большинства штаммов и обусловливает патогенность helicobacter pylori. Несколько Сag-генов кодируют выработку токсинов, гомологичных компонентам IV типа секреторной системы эпителия, что облегчает транслокацию и взаимодействие токсинов с элементами этой системы.

CagA
Цитотоксин-ассоциированный ген CagA был одним из первых токсинов helicobacter pylori, с которым связывали его патогенность. CagA - продукт одного из генов «островка патогенности» helicobacter pylori. CagA, благодаря гомологичности компонентам IV типа секреторной системы эпителия, инъецируется в клетки хозяина, где подвергается дальнейшему фосфорилированию. CagA способствует изменению цитоскелета эпителиальных клеток, в частности формированию пьедестала при адгезии helicobacter pylori к эпителию СОЖ. CagA, попадая в эпителий, стимулирует внутриклеточную сигнальную систему SHP-2, выработку провоспалительного хемокина IL-8, активирующего процессы миграции нейтрофилов в СОЖ и способствующего активации и транслокации в ядро основного провоспалительного белка NF-kB, где под его воздействием включаются гены, обеспечивающие дальнейшую продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1β, TNF-α и IFN-γ.

CagA (+) штаммы активируют рецептор эпителиального фактора роста (EGFR), который в свою очередь влияет на экспрессию генов, регулирующих процессы апоптоза. В последние годы получены экспериментальные доказательства прямого влияния CagA на хромосомы и его мутагенного воздействия. CagA влияет на взаимодействие киназ PAR1/MARK - регуляторов полярности клеток. Это отражается на процессах регенерации. Клетки желудочного эпителия, подвергшиеся в процессе митоза воздействию CagA в течение 12 часов, теряют ориентацию и направление разделительной оси. Более длительное воздействие CagA (до 5 дней) приводит к нарушению G1 и G2-фаз митотического цикла и появлению полиплоидных клеток. CagA способен связывать и ингибировать другие изоформы PAR1, обеспечивающие плотность межклеточных соединений, в результате чего образуются микротубулы и повышается проницаемость. С другой стороны, соединение CagA с PAR1 обеспечивает большую стабильность CagA.В ответ на инфицирование HP в СОЖ повышается уровень IL-8 и инфильтрация нейтрофилами. Присутствие нейтрофилов в инфильтрате - характерная особенность HP-ассоциированных гастритов - свидетельствует об активности процесса. CagA-позитивные штаммы HP, как правило, сопровождаются более высокой степенью воспалительной активности, чем CagA-негативные. Существует 2 типа CagA, различающихся по последовательности аминокислот: Западный, или АВС-тип, и Восточно-Азиатский, или АВD-тип. Последнему свойственно более прочное связывание с SHP-2-сайтом, более глубокое воздействие на эпителий, более тяжелое воспаление и атрофия СОЖ. В Японии ABDтип CagA выявлен практически у всех больных раком желудка. В Западной Европе доминирует АВС-тип CagA, ассоциированный с язвенной болезнью. Он выявляется у 90% больных с дуоденальной язвой и у 50-60% больных ХГ. Проведенное нами исследование антител к CagA в крови детей с HP-ассоциированным гастритом показало, что антитела в диагностической концентрации обнаруживаются у 72% пациентов. Молекулярно-генетический анализ токсигенности штаммов helicobacter pylori, выделенных нами у детей с гастродуоденальной патологией, показал, что 68,6% детей инфицировано CagA(+)-штаммами, а VacA«агрессивными» штаммами (VacAs1m1) инфицировано 80,0% детей. Суммарно по CagA и VacA генотипам большинство детей (62,9%) инфицированы штаммами с умеренно патогенными свойствами, а именно: CagА(+)VacAs1m2, CagА(+) VacAs2m2, CagА(-) VacAs1m1 и CagА(-) VacAs1m2. Частота выявления CagA у больных язвенной болезнью была достоверно выше (92,3%), чем при ХГ (50%). Фосфорилированный CagA блокирует транспорт VacA внутри клетки. В результате VacA остается в периферической части цитоплазмы и не достигает своей мишени.

VacA
VacA - токсин, вызывающий вакуольную дегенерацию эпителиальных клеток, свойствен всем штаммам helicobacter pylori. Он имеет несколько генетических типов в зависимости от присутствия s1-s2 и m1-m2 генов. Наибольшей токсигенностью обладает s1m1 генотип, он чаще выявляется у больных язвенной болезнью. Генотипы VacA s1m2 и s2m1 значительно уступают по патогенности s1m1, генотип s2m2 наименее патогенен. Мультицентровые исследования, проведенные в Европе и США и изучившие более 1500 изолятов СОЖ больных HP-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями, пытались связать определенный тип патологии с тем или иным генотипом VacA, но не увенчались успехом. Однако они показали высокую корреляцию между VacA s1m1-генотипом и наличием CagA. Так, в Восточной Азии эта связь была выявлена у 95% больных, поэтому наличие VacA s1m1 может рассматриваться как косвенный признак наличия CagA и ульцерогенности штамма. Скорее всего, VacA служит не самостоятельным, а дополнительным к CagA фактором патогенности helicobacter pylori.Тем не менее воздействие в эксперименте VacA на клетки эпителия вызывает повышение проницаемости клеточных мембран для мелких молекул. Предполагается, что это может играть роль в обеспечении питания микроорганизма. Доказано также, что VacA принимает участие в активации процессов апоптоза желудочного эпителия. Проапоптотическое действие VacA усиливается аммонием, образующимся в процессе гидролиза мочевины уреазой helicobacter pylori. Нефосфорилированный CagA противодействует индукции апоптоза, вызванной

IceA
IceA служит фактором, индуцирующим контакт helicobacter pylori с эпителием. Существует 2 варианта гена IceA: iceA1 и iceA2. Первый детерминирует образование IceA1, отличающегося большей патогенностью, и обнаруживается у 50% больных язвенной болезнью, в то время как второй выявлен только у больных хроническим гастритом. Однако большое исследование, включавшее пациентов с HP-ассоциированными заболеваниями (язвенной болезнью, хроническим гастритом и раком желудка) из 4 стран (США, Колумбия, Япония и Корея) не подтвердило ассоциации IceA1 с развитием какого-либо определенного заболевания.

BabA
BabA (blood group antigen-binding adhesin) - мембранный белок helicobacter pylori, обеспечивающий его адгезию к Le-b антигенам групп крови, секретируемым на поверхность эпителия. BabA кодируется геном BabA2. Le-b соответствует определенным структурам гликопротеинов слизи MUC5AC. Вариабельность гликопротеинов слизи объясняет различия в восприимчивости к HP-инфекции. К примеру, в эксперименте 65 из 74 изолятов helicobacter pylori связывалось с гликосфинголипидом лактотетраозилцерамидом, что предполагает его важную роль в бактериальной адгезии. Короткие аллели мембраносвязанного муцина MUC1 ассоциированы с раком желудка, L.E. Vinall и соавт. с помощью иммуногистохимического анализа показали, что они обеспечивают лучшую адгезию HP. J. Yu и соавт. сообщили, что BabA2(+) штаммы helicobacter pylori ассоциированы с более высоким риском атрофии желез, кишечной метаплазии и повышенной пролиферацией эпителия по сравнению с BabA2(-) штаммами, что может объяснять повышенный риск развития рака желудка при инвазии BabA2(+) helicobacter pylori.

HopQ
HopQ также относится к группе мембранных белков, кодируется hopQ-геном, имеет 2 аллели. P. Cao и T.L. Cover показали, что I тип аллели значительно чаще встречается у CagA(+) VacA s1 штаммов helicobacter pylori от больных язвенной болезнью, что подтверждает значение этого токсина как одного из ульцерогенных факторов helicobacter pylori.

Oip A
Oip A, как было показано Y. Yamaoka и соавт., усиливает продукцию IL-8 in vitro и связан с более выраженной активностью воспаления СОЖ у экспериментальных животных. При этом отмечается более высокая степень колонизации, более высокий уровень IL-8 в СОЖ и большая частота ульцерации. Другие мембранные белки helicobacter pylori, такие, как HopZ, HopO, HopP, также способствуют большей степени колонизации и воспаления СОЖ.

При воспалении, развивающемся в результате инфицирования helicobacter pylori в СОЖ, активные нейтрофилы генерируют образование активных форм кислорода, свободных радикалов и продуктов перекисного окисления. Этот окислительный стресс вызывает повреждение клеток организма хозяина, в частности их ДНК. Однако наряду с клетками организма хозяина этот процесс вызывает повреждение и микроорганизмов. Именно поэтому HP обладает некоторыми механизмами, обеспечивающими его резистентность к окислительному стрессу. Так, ген HP ahpC кодирует синтез белка, редуцирующего органические пероксидазы в алкоголь, а ген napA - синтез связанного с железом нейтрофил-активирующего белка. Инактивация этих генов сопряжена с большей чувствительностью штамма к окислительному стрессу.

В последние годы привлек внимание обнаруженный у helicobacter pylori новый индуцирующий апоптоз белок, сходный с активностью γ-глутамилтранспептидазы - hrgA. Хотя функции этого белка еще обсуждаются, получены данные о более частом его выявлении у больных раком желудка. Гены, кодирующие мембранные белки - OMP (outer membtane proteins): BabA, BabB, BabC, HPO227, OipA, AlpA, AlpB, SabA обеспечивают адгезию и лучшую адаптацию микроба в желудке хозяина.

Взаимодействие между факторами вирулентности helicobacter pylori и желудочным эпителием индуцирует генетические, эпигенетические и хромосомные альтерации в клетках СОЖ. Результатом длительного воздействия на генетическую информацию клеток может быть развитие аденокарциномы. Нестабильность генома клеток под влиянием НР-инфекции была продемонстрирована A.M. Machado и соавт., которые установили, что в эпителиальных клетках, подвергшихся воздействию helicobacter pylori в течение 5 дней, снижается уровень репаративных ферментов. В опухолевых клетках, полученных у больных раком желудка, отмечается усиление метилирования, что свидетельствует о подавлении экспрессии генов.

Гиперметилирование генов-супрессоров опухолевого роста рассматривается в качестве одного из ведущих механизмов канцерогенеза и наблюдается в присутствии helicobacter pylori еще в стадии хронического гастрита. S.Y Park и соавт. обнаружили в метаплазированном по кишечному типу эпителии желудка особый фактор runx3, который и усиливает процессы метилирования, причем появляется он только после культивирования эпителиальных клеток вместе с макрофагами, подвергшимися воздействию живых helicobacter pylori. Эпигенетическое воздействие helicobacter pylori может быть обусловлено также аберрантной метиляцией различных микроРНК, которые контролируют трансляцию mPHK. Так, установлено, что в присутствии helicobacter pylori усиливается метилирование miR-124 и снижается miR-128, последняя в норме индуцирует апоптоз и тормозит пролиферацию клеток за счет подавления рецептора эпидермального фактора роста, а также уменьшает активацию NFkB. То есть helicobacter pylori оказывает эпигенетическое воздействие, которое, возможно, играет важную роль в индукции процессов канцерогенеза.


Оцените статью: (10 голосов)
3.9 5 10
Статьи из раздела Инфекции на эту тему:
Аутоиммунный гастрит и инфекция Helicobacter pylori
Иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти