Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori

Реализация факторов патогенности helicobacter pylori запускает последующие патогенетические механизмы. CagAпозитивные штаммы helicobacter pylori индуцируют выработку провоспалительных цитокинов: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1β, среди них хемокин IL-8, вырабатываемый желудочным эпителием, играет важнейшую роль в качестве инициирующего медиатора воспаления. IL-8 способен активировать основной воспалительный каскад через фактор транскрипции NF-kB, который, отсоединяясь от ингибитора IkB, транспортируется в ядро, где активирует транскрипцию ряда генов, кодирующих синтез продуктов воспаления, в частности провоспалительных цитокинов. Уреаза helicobacter pylori также принимает участие в воспалении, она индуцирует экспрессию поверхностных рецепторов моноцитов к IL-2 и усиливает экспрессию HLA-DR.


Кроме того, уреаза стимулирует дозозависимую продукцию IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-а, а также мессенджера РНК. Последние данные in vitro подтверждают, что HP - преимущественный триггер выработки IL-12 дендритными клетками СОЖ. Однако IL-12, стимулируя дальнейший Th1-ответ, контролирует и ограничивает колонизацию HP. У мышей с отсутствием IL-12 этот контроль утрачивается. В эксперименте на животных

показано, что при дефиците IFN-γ повышается чувствительность к HP-инфекции, т. е. Тh1-ответ служит основным механизмом защиты от инфекции и может приводить к самоэлиминации возбудителя. Самоэлиминация наблюдается редко, и в условиях хронизации, когда активируется Th-2-ответ и повышается выработка противовоспалительных цитокинов, возможности самоэлиминации микроорганизма нивелируются, но усиливается гуморальный специфический иммунный ответ, в частности выработка антител класса IgG к helicobacter pylori.

Адаптивный иммунный ответ регулируется дендритными клетками. D. Bimczok и соавт. показали, что типичные маркеры ДК, такие как MHC II, CD11C, DC-SIGN, CD206, присутствуют в СОЖ как здоровых, так и больных людей, но у НР-инфицированных пациентов их количество возрастает пятикратно. При этом фенотип ДК становится активным, что выражается в экспрессии ко-стимулирующих лигандов Т-клеток, таких как CD86, отсутствующих у здоровых. In vitro эти желудочные ДК фагоцитируют helicobacter pylori и секретируют IL-6, -8 и -10. В СОЖ при helicobacter pylori-активированном воспалении были также обнаружены моноцитозависимые ДК костномозгового происхождения, которые активируются GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором) и продуцируют IL-23 и IL-12 [30]. IL-23 способствует дифференцировке CD4+лимфоцитов преимущественно в Th-17 с последующей выработкой IL-17. Аналогичный механизм воспаления свойственен воспалительным заболеваниям кишечника. Подобная дифференцировка Т-хелперов требует присутствия TGF-β и IL-6.Исследования уровня цитокинов в СОЖ у детей с HP-ассоциированным гастритом, проведенные авторами, показали, что уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-а) варьирует в широких пределах от нормальных до значительно повышенных, в среднем составляя 124±22,3 у.е., у большинства больных отмечается повышение противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10). Полученные данные согласуются с результатами иммуногистохимического исследования СОЖ с моноклональными антителами, проведенного S. Holck и соавт. Они обнаружили у больных с helicobacter pylori-ассоциированным гастритом повышение как IFN-γ, так и IL-10, что отражает и активацию процессов воспаления, и его подавление. Активация этих двух путей одновременно, возможно, компенсаторна и направлена на снижение цитотоксичности, но подавление воспалительного ответа снижает шансы самоэлиминации возбудителя и свойственна хроническому воспалению.

Хроническое течение helicobacter pylori-инфекции сопряжено с высоким противовоспалительным ответом, повышением числа Tr (Т-регуляторных) клеток в СОЖ и выработкой IL-10 и TGF-β, эрадикация helicobacter pylori сопровождается снижением количества Tr в СОЖ, при раке желудка количество Tr значительно возрастает. С одной стороны, Tr способствует подавлению активности воспаления, но с другой - именно в присутствии TGF-β в сочетании с IL-6 происходит образование Th-17 и синтез IL-17, которые, напротив, стимулируют миграцию нейтрофилов и активацию воспаления. То есть развертывается патологический сценарий, отражающий некий сбой в работе иммунной системы и отклоняющийся от нормального пути элиминации антигена. Подобный ответ свойственен аутоиммунным заболеваниям, при этом Th1 и Th17 модулируют друг друга, колонизация helicobacter pylori при таком ответе не уменьшается, а, напротив, возрастает.

Воспалительный инфильтрат СОЖ содержит большое количество как нейтрофилов, так и лимфоцитов, особенно В-лимфоцитов. Уровень IL-17 в крови больных НР-ассоциированным гастритом соответствует тяжести заболевания: более высокий уровень отмечен у больных ЯБДК и раком желудка .Таким образом, при helicobacter pylori-инфекции присутствуют Th1, Th2, Th17 и Tr клетки; наше понимание их взаимодействия на разных стадиях и при разных формах патологии остается неполным. В последние годы обнаружен новый подкласс CD4+ Т-лимфоцитов - фолликулярные хелперы (Tfh), которые также присутствуют в СОЖ при helicobacter pylori-инфекции и, возможно, играют роль в развитии MALT-лимфомы. То есть характер адаптивного ответа, возможно, и является тем ключевым механизмом, который направляет болезнь по определенному руслу и формирует различные варианты helicobacter pylori-ассоциированной патологии.

Однако иммунный ответ организма на инфекцию не может рассматриваться только как механизм защиты, скорее он служит инструментом, с помощью которого факторы патогенности микроорганизма реализуются в патологический процесс. Многие факторы, вырабатываемые эпителиальной клеткой, направлены на ее защиту, но, по сути, усиливают ее повреждение. Например, IL-8 может инициировать миграцию и активацию нейтрофилов. Клеточная инфильтрация моноцитами и нейтрофилами усиливает выработку провоспалительных цитокинов. Последние не позволяют мононуклеарам мигрировать от места протекания воспалительной реакции. Кроме того, нейтрофилы запускают образование супероксидных радикалов, которые затем превращаются в другие активные промежуточные метаболиты кислорода, токсичные как для helicobacter pylori, так и для клеток СОЖ. B СОЖ усиливается продукция иммуноглобулинов, индуцированная Т-хелперами лимфоидных фолликулов MALT-системы, преимущественно SIgA. Основные функции SIgA сводятся к защите слизистой оболочки за счет нейтрализации токсинов и вирусов, а также блокаде бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам. Иммуногистохимическое исследование выявляет отложение на helicobacter pylori иммуноглобулинов больного: при активном гастрите SIgA откладывается во всех наблюдениях, при неактивном - в 60%. Однако подобная активация исключительно IgA происходит далеко не всегда, а в краях язвенного дефекта вообще преобладающим иммунофенотипом плазмоцитов служат IgG-синтезирующие. Отложение IgG и IgM на helicobacter pylori коррелирует с активностью гастрита, и при отсутствии лейкоцитарной инфильтрации наблюдается очень редко. IgG и IgM, активируя комплемент хемотоксина С5а, могут инициировать развитие нейтрофильной реакции. IgG, фиксируя комплемент и образуя иммунные комплексы, активирует развитие вторичной альтерации слизистой оболочки при фагоцитозе иммунных комплексов лейкоцитами. Основная масса иммунных комплексов образуется местно и местно элиминируется, что придает реакции своеобразные черты: очаговость, отсутствие выраженной альтерации эндотелиоцитов, преимущественное участие тромбоцитов, в то время как в классической реакции Артюса их нет. Участие тромбоцитов с образованием микротромбов и нарушением микроциркуляции наблюдается при эрозивно-язвенных процессах. Это, возможно, результат повышенной выработки лейкотриена В4 и фактора активации тромбоцитов нейтрофилами воспалительного инфильтрата.Поверхностные рецепторы (toll-like receptors - TLR) СОЖ распознают определенные структурные паттерны helicobacter pylori: липопротеины, липополисахариды, флагеллины, компоненты РНК - и передают эту информацию каскадом сигнальных молекул. Нelicobacter pylori распознается TLR-2, -4, -5, -7, -8, -9. Предполагается, что важную роль выполняет TLR-5, который распознает флагеллины НР. После активации TLR сигнал MyD88зависимым путем передается на антиген-презентирующие клетки, прежде всего - ДК. R. Rad и соавт. показали, что ДК активируются после распознавания ДНК helicobacter pylori поверхностными TLR-2 и -4 рецепторами, а также через TLR-9, которые распознают НР после фагоцитоза, в эндосомах клетки. РНК helicobacter pylori может распознаваться другой группой рецепторов - RIG-1, которые индуцируют выработку интерферонов, в том числе IFN-β. TLR-2 отводится ведущая роль также в стимуляции синтеза IL-10, обладающего супрессивным действием на адаптивный иммунный ответ. Распознавание helicobacter pylori поверхностными рецепторами не зависит от его токсигенных свойств. Однако функциональная гетерогенность TLR-генов может влиять на дальнейшее течение болезни. В частности, установлено, что у helicobacter pylori-инфицированных пациентов определенные мутации Tlr-9 коррелируют с более низкой желудочной секрецией и более выраженной атрофией СОЖ.

Детекцию helicobacter pylori осуществляют не только поверхностные, но и внутриклеточные эпителиальные рецепторы, в частности NOD-рецепторы. NOD-1 распознает пептидогликаны helicobacter pylori и активирует воспалительный каскад через MAPK-киназы, приводя к освобождению фактора транскрипции NF-kB и синтезу IL-8. Параллельно происходит стимуляция выработки антимикробного белка β-дефенсина-2 в эпителии, и этот процесс зависит от наличия Cag-PAI.

Активация этого каскада способствует стимуляции экспрессии молекул HLA-антигенов II класса нелимфоидными клетками и в первую очередь эндотелиоцитами и эпителиальными клетками. А.В. Кононов описал 3 варианта экспрессии DR-антигенов у больных хроническим гастритом. При первом экспрессия DR-антигенов эпителиоцитами и эндотелиальными клетками сочетается с фиксацией иммунных комплексов субэпителиально и в стенке венул, с инфильтрацией нейтрофилами и интенсивной миграцией лимфоцитов в эпителиальный пласт («лимфоцитарный» гастрит с эрозиями). Второй вариант установлен исключительно у лиц с гаплотипом А23В49: экспрессия DR-антигенов эндотелиоцитами сочеталась с нарушениями микроциркуляции в виде стазов и эритроцитарных сладжей в капиллярах и венулах собственной пластинки. Среди клеток собственной пластинки преобладали CD4-лимфоциты, отмечен высокий уровень локального синтеза IgA и IgG без депонирования иммунных комплексов и инфильтрации нейтрофильными лейкоцитами (неактивный гастрит с умеренно выраженным воспалением). Третий вариант - без экспрессии DR-антигенов нелимфоидными клетками, с обычным распределением CD4- и CD8-лимфоцитов в эпителии и собственной пластинке, интенсивным синтезом IgA мукоцитами, преобладающим IgA-фенотипом плазматических клеток, располагающихся диффузно и по периферии лимфоидных фолликулов, в сочетании с инфильтрацией эпителия нейтрофильными лейкоцитами (хронический активный гастрит с выраженным воспалением). ПреобладаниеТ-лимфоцитов CD8 указывает на значимость реакций клеточного иммунитета, в частности киллеров, в защите слизистой оболочки от helicobacter pylori.

В ответ на инфицирование helicobacter pylori в сыворотке крови определяются специфические антитела: в острой фазе инфекции выявляют IgM, но позднее, в процессе хронизации нарастает титр специфических IgG и IgA. Уровень антител к helicobacter pylori у детей значительно ниже, чем у взрослых, причем у первых повышаются IgG, но не IgA. Поскольку для адекватной защиты СОЖ наибольшее значение имеют IgA, этот недостаточный адаптивный ответ иммунной системы может быть важным фактором, способствующим реинфекции helicobacter pylori у детей.

Несмотря на включение столь мощных иммунных механизмов, helicobacter pylori обычно спонтанно не исчезает, что связано с особенностями самого микроорганизма.
• Во-первых, с подвижностью helicobacter pylori, благодаря чему он перемещается в менее защищенные участки с расположением микроорганизма на поверхности эпителия, а значит, слабым вовлечением его во внутреннюю среду организма, что не позволяет иммунной системе элиминировать антиген.
• Во-вторых, в ямках СОЖ helicobacter pylori слабо опсонизированы, что может быть связано с выработкой шеечными и железистыми эпителиоцитами лизоцима и лактоферрина.
• В-третьих, ферменты helicobacter pylori (уреаза, фосфолипаза, протеазы) защищают микроорганизм от свободных радикалов, избыточно образующихся в процессе воспалительной реакции.
• В-четвертых, каталаза, а также гемагглютинины, находящиеся на поверхности helicobacter pylori, тормозят адгезию и переваривание антигена полиморфно-ядерными лейкоцитами.

При культивировании helicobacter pylori вместе с лейкоцитами in vitro количество микроорганизмов почти не уменьшается, а helicobacter pylori, поглощенные лейкоцитами, сохраняют в них свою жизнеспособность. Кроме того, аммиак, вырабатывающийся под воздействием уреазы helicobacter pylori, повреждает мембраны фагоцитов.На инфицированных helicobacter pylori мышах было показано, что фагоцитарная активность макрофагов в СОЖ подавляется MIF (фактором, ингибирующим миграцию макрофагов), продуцируемым helicobacter pylori.

Helicobacter pylori может индуцировать гибель Т-лимфоцитов через взаимодействие Fas/FasL, это свойственно Cag-PAI позитивным штаммам. В структуре антигенов helicobacter pylori есть молекулы, зеркально отражающие Lewis-антиген хозяина, эта мимикрия обусловливает принципиальную возможность развития аутоиммунных реакций [22]. По данным R. Negrini и соавт. [23], большинство пациентов с HP-ассоциированным гастритом имеют аутоантитела, перекрестно реагирующие с антигенами желудка. Аутоантитела класса IgG обнаружены у 65,5% больных с HP и ни у одного больного при его отсутствии.

Изучение показателей местного и общего иммунного статуса у пациентов с helicobacter pylori-инфекцией показало, что у большинства больных наблюдались различные нарушения: снижение IgA, Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, а также соотношения Тх/Тс, снижение выработки лизоцима, комплемента и фагоцитарной активности нейтрофилов. Helicobacter pylori нарушает ответ антиген-специфических CD4+ CD25+ регуляторных клеток, с чем связывают более высокую степень поражения СОЖ. Токсин VacA, свойственный всем штаммам helicobacter pylori, ингибирует активацию Т-лимфоцитов через механизмы, зависимые от образования специфических анионных каналов, блокирующих транслокацию фактора транскрипции NFAT в ядро клетки, обеспечивающей сигнальную активацию CD4+ и CD8+ клеток. VacA ингибирует также внутриклеточную передачу сигнала через MKK3/6 и p38. Все эти данные указывают на способность VacA нарушать иммунный ответ на helicobacter pylori, позволяя возбудителю длительно персистировать и колонизировать СОЖ, обусловливая хроническое течение заболевания.

Авторы изучили общий иммунный статус пациентов с helicobacter pylori-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями на основании исследования показателей сыворотки крови: содержания иммуноглобулинов классов А, М, G, Е, а также Т-, В- и О-лимфоцитов, фагоцитарной активности, уровня ЦИК, а также количества SIgA в СОЖ. Исследование показало достаточно высокую частоту выявления дисфункций различных звеньев иммунитета на фоне HP-инфекции, они обнаружены у 68,6% обследованных детей. У 34,7% был снижен уровень IgA, у 8,2% - IgM, у 18,4% выявлено снижение Т-лимфоцитов, в 20,4% - фагоцитарные дисфункции. Нарушения различались в зависимости от характера гастродуоденальной патологии (рис. 3-1). Фактически у всех больных с нодулярным гастритом выявлен дефицит IgA, у части из них - в сочетании со снижением IgM, Т-лимфоцитов или фагоцитарных функций. Уровень SIgA в СОЖ у больных нодулярным гастритом был достоверно ниже (199±32,4 нг/мл), чем при других формах (361±30,5 нг/мл). УровеньIgA в сыворотке крови в этой группе составил в среднем 0,91+0,18 г/л и был достоверно ниже такового у пациентов с другими вариантами helicobacter pylori-ассоциированного гастрита (p <0,05).

Уровень же специфических анти-HP-IgG оказался достоверно выше и составил 0,329+0,029 ед. (p <0,05). Вероятно, данная форма гастрита - проявление особой реакции местной иммунной системы на фоне дефицита SIgA, характеризующееся компенсаторной гиперплазией лимфоидных фолликулов и усиленной продукцией IgG при активации Th2-ответа. Высокий уровень IgG отражает напряженность гуморального иммунитета и может сопровождать как иммунокомплексные, так и аутоиммунные процессы. В отличие от он не способен обеспечивать адекватную защиту СОЖ, так как не может секретироваться в просвет. По сравнению с другими формами helicobacter pylori-ассоциированной патологии нодулярный гастрит отличается самой высокой частотой кишечной метаплазии и низкими показателями эрадикации. По данным В.П. Новиковой, гиперплазия лимфоидных фолликулов в антральном отделе - характерная особенность аутоиммунного гастрита у детей. Таким образом, компенсаторная гиперплазия лимфоидных фолликулов с усиленным синтезом IgG при дефиците IgA, наблюдаемая при нодулярном гастрите, отражает напряженность иммунных, а вернее, иммунопатологических реакций, способствующих еще большему повреждению СОЖ, но не в силах обеспечить активную защиту и тем более элиминацию антигена.

Особенность иммунного статуса пациентов с эрозивно-язвенными поражениями, ЯБ, согласно полученным авторами данным, - более высокий уровень ЦИК в крови (93,4±9,2 у. е., p <0,05). Это сочетается с достоверным повышением анти-HP-IgG (0,35+0,05 ед., p <0,05). По мнению авторов, ЦИК, содержащие антиген+IgG, могут обусловливать микроциркуляторные нарушения в области дна язвы и быть причиной местной ишемии СОЖ, играющей важную роль в ульцерогенезе.

Показатели общего иммунного статуса пациентов с антральным поверхностным гастритом не имели достоверных отличий от нормы, уровень анти-HP-IgG у них также оказался несколько ниже, чем в других группах (0,175+0,026 ед.) и отличался от такового у пациентов с нодулярным гастритом и эрозивно-язвенными поражениями (p <0,05). Учитывая, что дети с антральным гастритом имели самый короткий анамнез болезни, а морфологическая картина СОЖ желудка в этой группе характеризовалась небольшой активностью и минимальными дистрофическими и дисрегенераторными изменениями, можно предполагать, что как иммунологические, так и морфологические особенности этой формы отражают начальные этапы развития гастродуоденальной патологии.

Иммунный статус пациентов с распространенным (с вовлечением тела желудка) поверхностным гастритом характеризовался достоверным снижением количества Т-лимфоцитов (47,3+2,6%, p <0,05). Выявлен низкий уровень специфических анти-HP-IgG (0,183+0,024 ед.), несмотря на самую большую длительность заболевания в этой группе. Такие иммунологические особенности свидетельствуют о недостаточности тканевого ответа на инфекцию, вялость воспалительного процесса с исходом в атрофию, что и отмечалось при распространенном гастрите.

Таким образом, helicobacter pylori-инфекция сопровождается местным и общим иммунным ответом, недостаточным для элиминации микроорганизма, неспособным завершить процесс в острой фазе. Микроорганизм обладает механизмами, подавляющими возможности защиты организмахозяина. Именно поэтому характерная особенность HP-инфекции - хронизация и прогрессирование процесса, сопровождающегося вялотекущим локальным воспалением и постоянным повреждением эпителия.В развитии генетических мутаций в последние годы рассматривается роль нового класса регуляторов - микро-РНК (miR) - некодирующих РНК, образующихся в ядре и цитоплазме и ингибирующих транспортную РНК. Всего у человека описано около 700 miR, для некоторых из них доказана роль в регуляции экспрессии генов в клетках иммунной системы. В СОЖ было обнаружено 242 miR, 55 из которых отличались у helicobacter pylori-инфицированных пациентов, от таковых у здоровыми [40]. 30 miR было подавлено при наличии helicobacter pylori, но лишь одна - miR-223 - коррелировала с тяжестью гастрита. В эксперименте было показано, что helicobacter pylori усиливает экспрессию miR-155 в культуре клеток желудочного эпителия, процесс этот зависит от токсигенности штамма helicobacter pylori и связан с воздействием NFkB. MiR-155 выступает как компенсаторный противовоспалительный фактор, подавляя фагоцитоз и выработку IL-8. Поскольку helicobacter pylori продуцирует свои собственные miR, которые могут проникать в цитоплазму клеток хозяина, они могут взаимодействовать с miR хозяина и влиять на экспрессию или подавление генов, те самым оказывая эпигенетическое воздействие.

Хроническое воспаление и его медиаторы, в частности TNF-α, могут влиять на процессы клеточного обновления за счет связывания со специализированными рецепторами: FasL(CD95/APO-1) и TRAIL/APO-2L (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Индукция этих рецепторов необходима для активации апоптоза клеток желудочного эпителия. Инфекция helicobacter pylori in vitro вызывает экспрессию этих рецепторов и, как следствие, активацию апоптоза, компенсаторную пролиферации и в итоге повышение скорости обновления эпителия. Эти процессы лежат в основе развития кишечной метаплазии, дисплазии и канцерогенеза. Обнаруженные особенности иммунного ответа при разных формах хронического гастрита у детей дают основание предполагать, что иммунные механизмы - один из ключевых моментов в формировании того или иного варианта helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии.


Оцените статью: (14 голосов)
3.93 5 14
Статьи из раздела Инфекции на эту тему:
Аутоиммунный гастрит и инфекция Helicobacter pylori
Факторы патогенности Helicobacter pylori





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти