Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori

Иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori
Реализация факторов патогенности helicobacter pylori запускает последующие патогенетические механизмы. CagAпозитивные штаммы helicobacter pylori индуцируют выработку провоспалительных цитокинов: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1β, среди них хемокин IL-8, вырабатываемый желудочным эпителием, играет важнейшую роль в качестве инициирующего медиатора воспаления. IL-8 способен активировать основной воспалительный каскад через фактор транскрипции NF-kB, который, отсоединяясь от ингибитора IkB, транспортируется в ядро, где активирует транскрипцию ряда генов, кодирующих синтез продуктов воспаления, в частности провоспалительных цитокинов. Уреаза helicobacter pylori также принимает участие в воспалении, она индуцирует экспрессию поверхностных рецепторов моноцитов к IL-2 и усиливает экспрессию HLA-DR. Кроме того, уреаза стимулирует дозозависимую продукцию IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-а, а также мессенджера РНК. Последние данные in vitro подтверждают, что HP - преимущественный триггер выработки IL-12 дендритными клетками СОЖ.


Однако IL-12, стимулируя дальнейший Th1-ответ, контролирует и ограничивает колонизацию HP. У мышей с отсутствием IL-12 этот контроль утрачивается. В эксперименте на животных

показано, что при дефиците IFN-γ повышается чувствительность к HP-инфекции, т. е. Тh1-ответ служит основным механизмом защиты от инфекции и может приводить к самоэлиминации возбудителя. Самоэлиминация наблюдается редко, и в условиях хронизации, когда активируется Th-2-ответ и повышается выработка противовоспалительных цитокинов, возможности самоэлиминации микроорганизма нивелируются, но усиливается гуморальный специфический иммунный ответ, в частности выработка антител класса IgG к helicobacter pylori.

Адаптивный иммунный ответ регулируется дендритными клетками. D. Bimczok и соавт. показали, что типичные маркеры ДК, такие как MHC II, CD11C, DC-SIGN, CD206, присутствуют в СОЖ как здоровых, так и больных людей, но у НР-инфицированных пациентов их количество возрастает пятикратно. При этом фенотип ДК становится активным, что выражается в экспрессии ко-стимулирующих лигандов Т-клеток, таких как CD86, отсутствующих у здоровых.


In vitro эти желудочные ДК фагоцитируют helicobacter pylori и секретируют IL-6, -8 и -10. В СОЖ при helicobacter pylori-активированном воспалении были также обнаружены моноцитозависимые ДК костномозгового происхождения, которые активируются GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором) и продуцируют IL-23 и IL-12 [30]. IL-23 способствует дифференцировке CD4+лимфоцитов преимущественно в Th-17 с последующей выработкой IL-17. Аналогичный механизм воспаления свойственен воспалительным заболеваниям кишечника. Подобная дифференцировка Т-хелперов требует присутствия TGF-β и IL-6.Исследования уровня цитокинов в СОЖ у детей с HP-ассоциированным гастритом, проведенные авторами, показали, что уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-а) варьирует в широких пределах от нормальных до значительно повышенных, в среднем составляя 124±22,3 у.е., у большинства больных отмечается повышение противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10). Полученные данные согласуются с результатами иммуногистохимического исследования СОЖ с моноклональными антителами, проведенного S.


Holck и соавт. Они обнаружили у больных с helicobacter pylori-ассоциированным гастритом повышение как IFN-γ, так и IL-10, что отражает и активацию процессов воспаления, и его подавление. Активация этих двух путей одновременно, возможно, компенсаторна и направлена на снижение цитотоксичности, но подавление воспалительного ответа снижает шансы самоэлиминации возбудителя и свойственна хроническому воспалению.

Хроническое течение helicobacter pylori-инфекции сопряжено с высоким противовоспалительным ответом, повышением числа Tr (Т-регуляторных) клеток в СОЖ и выработкой IL-10 и TGF-β, эрадикация helicobacter pylori сопровождается снижением количества Tr в СОЖ, при раке желудка количество Tr значительно возрастает. С одной стороны, Tr способствует подавлению активности воспаления, но с другой - именно в присутствии TGF-β в сочетании с IL-6 происходит образование Th-17 и синтез IL-17, которые, напротив, стимулируют миграцию нейтрофилов и активацию воспаления. То есть развертывается патологический сценарий, отражающий некий сбой в работе иммунной системы и отклоняющийся от нормального пути элиминации антигена. Подобный ответ свойственен аутоиммунным заболеваниям, при этом Th1 и Th17 модулируют друг друга, колонизация helicobacter pylori при таком ответе не уменьшается, а, напротив, возрастает.

Воспалительный инфильтрат СОЖ содержит большое количество как нейтрофилов, так и лимфоцитов, особенно В-лимфоцитов. Уровень IL-17 в крови больных НР-ассоциированным гастритом соответствует тяжести заболевания: более высокий уровень отмечен у больных ЯБДК и раком желудка .Таким образом, при helicobacter pylori-инфекции присутствуют Th1, Th2, Th17 и Tr клетки; наше понимание их взаимодействия на разных стадиях и при разных формах патологии остается неполным. В последние годы обнаружен новый подкласс CD4+ Т-лимфоцитов - фолликулярные хелперы (Tfh), которые также присутствуют в СОЖ при helicobacter pylori-инфекции и, возможно, играют роль в развитии MALT-лимфомы. То есть характер адаптивного ответа, возможно, и является тем ключевым механизмом, который направляет болезнь по определенному руслу и формирует различные варианты helicobacter pylori-ассоциированной патологии.

Однако иммунный ответ организма на инфекцию не может рассматриваться только как механизм защиты, скорее он служит инструментом, с помощью которого факторы патогенности микроорганизма реализуются в патологический процесс. Многие факторы, вырабатываемые эпителиальной клеткой, направлены на ее защиту, но, по сути, усиливают ее повреждение. Например, IL-8 может инициировать миграцию и активацию нейтрофилов. Клеточная инфильтрация моноцитами и нейтрофилами усиливает выработку провоспалительных цитокинов. Последние не позволяют мононуклеарам мигрировать от места протекания воспалительной реакции. Кроме того, нейтрофилы запускают образование супероксидных радикалов, которые затем превращаются в другие активные промежуточные метаболиты кислорода, токсичные как для helicobacter pylori, так и для клеток СОЖ. B СОЖ усиливается продукция иммуноглобулинов, индуцированная Т-хелперами лимфоидных фолликулов MALT-системы, преимущественно SIgA. Основные функции SIgA сводятся к защите слизистой оболочки за счет нейтрализации токсинов и вирусов, а также блокаде бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам. Иммуногистохимическое исследование выявляет отложение на helicobacter pylori иммуноглобулинов больного: при активном гастрите SIgA откладывается во всех наблюдениях, при неактивном - в 60%. Однако подобная активация исключительно IgA происходит далеко не всегда, а в краях язвенного дефекта вообще преобладающим иммунофенотипом плазмоцитов служат IgG-синтезирующие. Отложение IgG и IgM на helicobacter pylori коррелирует с активностью гастрита, и при отсутствии лейкоцитарной инфильтрации наблюдается очень редко. IgG и IgM, активируя комплемент хемотоксина С5а, могут инициировать развитие нейтрофильной реакции. IgG, фиксируя комплемент и образуя иммунные комплексы, активирует развитие вторичной альтерации слизистой оболочки при фагоцитозе иммунных комплексов лейкоцитами. Основная масса иммунных комплексов образуется местно и местно элиминируется, что придает реакции своеобразные черты: очаговость, отсутствие выраженной альтерации эндотелиоцитов, преимущественное участие тромбоцитов, в то время как в классической реакции Артюса их нет. Участие тромбоцитов с образованием микротромбов и нарушением микроциркуляции наблюдается при эрозивно-язвенных процессах. Это, возможно, результат повышенной выработки лейкотриена В4 и фактора активации тромбоцитов нейтрофилами воспалительного инфильтрата.Поверхностные рецепторы (toll-like receptors - TLR) СОЖ распознают определенные структурные паттерны helicobacter pylori: липопротеины, липополисахариды, флагеллины, компоненты РНК - и передают эту информацию каскадом сигнальных молекул. Нelicobacter pylori распознается TLR-2, -4, -5, -7, -8, -9. Предполагается, что важную роль выполняет TLR-5, который распознает флагеллины НР. После активации TLR сигнал MyD88зависимым путем передается на антиген-презентирующие клетки, прежде всего - ДК. R. Rad и соавт. показали, что ДК активируются после распознавания ДНК helicobacter pylori поверхностными TLR-2 и -4 рецепторами, а также через TLR-9, которые распознают НР после фагоцитоза, в эндосомах клетки. РНК helicobacter pylori может распознаваться другой группой рецепторов - RIG-1, которые индуцируют выработку интерферонов, в том числе IFN-β. TLR-2 отводится ведущая роль также в стимуляции синтеза IL-10, обладающего супрессивным действием на адаптивный иммунный ответ. Распознавание helicobacter pylori поверхностными рецепторами не зависит от его токсигенных свойств. Однако функциональная гетерогенность TLR-генов может влиять на дальнейшее течение болезни. В частности, установлено, что у helicobacter pylori-инфицированных пациентов определенные мутации Tlr-9 коррелируют с более низкой желудочной секрецией и более выраженной атрофией СОЖ.

Детекцию helicobacter pylori осуществляют не только поверхностные, но и внутриклеточные эпителиальные рецепторы, в частности NOD-рецепторы. NOD-1 распознает пептидогликаны helicobacter pylori и активирует воспалительный каскад через MAPK-киназы, приводя к освобождению фактора транскрипции NF-kB и синтезу IL-8. Параллельно происходит стимуляция выработки антимикробного белка β-дефенсина-2 в эпителии, и этот процесс зависит от наличия Cag-PAI.

Активация этого каскада способствует стимуляции экспрессии молекул HLA-антигенов II класса нелимфоидными клетками и в первую очередь эндотелиоцитами и эпителиальными клетками. А.В. Кононов описал 3 варианта экспрессии DR-антигенов у больных хроническим гастритом. При первом экспрессия DR-антигенов эпителиоцитами и эндотелиальными клетками сочетается с фиксацией иммунных комплексов субэпителиально и в стенке венул, с инфильтрацией нейтрофилами и интенсивной миграцией лимфоцитов в эпителиальный пласт («лимфоцитарный» гастрит с эрозиями). Второй вариант установлен исключительно у лиц с гаплотипом А23В49: экспрессия DR-антигенов эндотелиоцитами сочеталась с нарушениями микроциркуляции в виде стазов и эритроцитарных сладжей в капиллярах и венулах собственной пластинки. Среди клеток собственной пластинки преобладали CD4-лимфоциты, отмечен высокий уровень локального синтеза IgA и IgG без депонирования иммунных комплексов и инфильтрации нейтрофильными лейкоцитами (неактивный гастрит с умеренно выраженным воспалением). Третий вариант - без экспрессии DR-антигенов нелимфоидными клетками, с обычным распределением CD4- и CD8-лимфоцитов в эпителии и собственной пластинке, интенсивным синтезом IgA мукоцитами, преобладающим IgA-фенотипом плазматических клеток, располагающихся диффузно и по периферии лимфоидных фолликулов, в сочетании с инфильтрацией эпителия нейтрофильными лейкоцитами (хронический активный гастрит с выраженным воспалением). ПреобладаниеТ-лимфоцитов CD8 указывает на значимость реакций клеточного иммунитета, в частности киллеров, в защите слизистой оболочки от helicobacter pylori.

В ответ на инфицирование helicobacter pylori в сыворотке крови определяются специфические антитела: в острой фазе инфекции выявляют IgM, но позднее, в процессе хронизации нарастает титр специфических IgG и IgA. Уровень антител к helicobacter pylori у детей значительно ниже, чем у взрослых, причем у первых повышаются IgG, но не IgA. Поскольку для адекватной защиты СОЖ наибольшее значение имеют IgA, этот недостаточный адаптивный ответ иммунной системы может быть важным фактором, способствующим реинфекции helicobacter pylori у детей.

Несмотря на включение столь мощных иммунных механизмов, helicobacter pylori обычно спонтанно не исчезает, что связано с особенностями самого микроорганизма.
• Во-первых, с подвижностью helicobacter pylori, благодаря чему он перемещается в менее защищенные участки с расположением микроорганизма на поверхности эпителия, а значит, слабым вовлечением его во внутреннюю среду организма, что не позволяет иммунной системе элиминировать антиген.
• Во-вторых, в ямках СОЖ helicobacter pylori слабо опсонизированы, что может быть связано с выработкой шеечными и железистыми эпителиоцитами лизоцима и лактоферрина.
• В-третьих, ферменты helicobacter pylori (уреаза, фосфолипаза, протеазы) защищают микроорганизм от свободных радикалов, избыточно образующихся в процессе воспалительной реакции.
• В-четвертых, каталаза, а также гемагглютинины, находящиеся на поверхности helicobacter pylori, тормозят адгезию и переваривание антигена полиморфно-ядерными лейкоцитами.

При культивировании helicobacter pylori вместе с лейкоцитами in vitro количество микроорганизмов почти не уменьшается, а helicobacter pylori, поглощенные лейкоцитами, сохраняют в них свою жизнеспособность. Кроме того, аммиак, вырабатывающийся под воздействием уреазы helicobacter pylori, повреждает мембраны фагоцитов.На инфицированных helicobacter pylori мышах было показано, что фагоцитарная активность макрофагов в СОЖ подавляется MIF (фактором, ингибирующим миграцию макрофагов), продуцируемым helicobacter pylori.

Helicobacter pylori может индуцировать гибель Т-лимфоцитов через взаимодействие Fas/FasL, это свойственно Cag-PAI позитивным штаммам. В структуре антигенов helicobacter pylori есть молекулы, зеркально отражающие Lewis-антиген хозяина, эта мимикрия обусловливает принципиальную возможность развития аутоиммунных реакций [22]. По данным R. Negrini и соавт. [23], большинство пациентов с HP-ассоциированным гастритом имеют аутоантитела, перекрестно реагирующие с антигенами желудка. Аутоантитела класса IgG обнаружены у 65,5% больных с HP и ни у одного больного при его отсутствии.

Изучение показателей местного и общего иммунного статуса у пациентов с helicobacter pylori-инфекцией показало, что у большинства больных наблюдались различные нарушения: снижение IgA, Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, а также соотношения Тх/Тс, снижение выработки лизоцима, комплемента и фагоцитарной активности нейтрофилов. Helicobacter pylori нарушает ответ антиген-специфических CD4+ CD25+ регуляторных клеток, с чем связывают более высокую степень поражения СОЖ. Токсин VacA, свойственный всем штаммам helicobacter pylori, ингибирует активацию Т-лимфоцитов через механизмы, зависимые от образования специфических анионных каналов, блокирующих транслокацию фактора транскрипции NFAT в ядро клетки, обеспечивающей сигнальную активацию CD4+ и CD8+ клеток. VacA ингибирует также внутриклеточную передачу сигнала через MKK3/6 и p38. Все эти данные указывают на способность VacA нарушать иммунный ответ на helicobacter pylori, позволяя возбудителю длительно персистировать и колонизировать СОЖ, обусловливая хроническое течение заболевания.

Авторы изучили общий иммунный статус пациентов с helicobacter pylori-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями на основании исследования показателей сыворотки крови: содержания иммуноглобулинов классов А, М, G, Е, а также Т-, В- и О-лимфоцитов, фагоцитарной активности, уровня ЦИК, а также количества SIgA в СОЖ. Исследование показало достаточно высокую частоту выявления дисфункций различных звеньев иммунитета на фоне HP-инфекции, они обнаружены у 68,6% обследованных детей. У 34,7% был снижен уровень IgA, у 8,2% - IgM, у 18,4% выявлено снижение Т-лимфоцитов, в 20,4% - фагоцитарные дисфункции. Нарушения различались в зависимости от характера гастродуоденальной патологии (рис. 3-1). Фактически у всех больных с нодулярным гастритом выявлен дефицит IgA, у части из них - в сочетании со снижением IgM, Т-лимфоцитов или фагоцитарных функций. Уровень SIgA в СОЖ у больных нодулярным гастритом был достоверно ниже (199±32,4 нг/мл), чем при других формах (361±30,5 нг/мл). УровеньIgA в сыворотке крови в этой группе составил в среднем 0,91+0,18 г/л и был достоверно ниже такового у пациентов с другими вариантами helicobacter pylori-ассоциированного гастрита (p <0,05).

Уровень же специфических анти-HP-IgG оказался достоверно выше и составил 0,329+0,029 ед. (p <0,05). Вероятно, данная форма гастрита - проявление особой реакции местной иммунной системы на фоне дефицита SIgA, характеризующееся компенсаторной гиперплазией лимфоидных фолликулов и усиленной продукцией IgG при активации Th2-ответа. Высокий уровень IgG отражает напряженность гуморального иммунитета и может сопровождать как иммунокомплексные, так и аутоиммунные процессы. В отличие от он не способен обеспечивать адекватную защиту СОЖ, так как не может секретироваться в просвет. По сравнению с другими формами helicobacter pylori-ассоциированной патологии нодулярный гастрит отличается самой высокой частотой кишечной метаплазии и низкими показателями эрадикации. По данным В.П. Новиковой, гиперплазия лимфоидных фолликулов в антральном отделе - характерная особенность аутоиммунного гастрита у детей. Таким образом, компенсаторная гиперплазия лимфоидных фолликулов с усиленным синтезом IgG при дефиците IgA, наблюдаемая при нодулярном гастрите, отражает напряженность иммунных, а вернее, иммунопатологических реакций, способствующих еще большему повреждению СОЖ, но не в силах обеспечить активную защиту и тем более элиминацию антигена.

Особенность иммунного статуса пациентов с эрозивно-язвенными поражениями, ЯБ, согласно полученным авторами данным, - более высокий уровень ЦИК в крови (93,4±9,2 у. е., p <0,05). Это сочетается с достоверным повышением анти-HP-IgG (0,35+0,05 ед., p <0,05). По мнению авторов, ЦИК, содержащие антиген+IgG, могут обусловливать микроциркуляторные нарушения в области дна язвы и быть причиной местной ишемии СОЖ, играющей важную роль в ульцерогенезе.

Показатели общего иммунного статуса пациентов с антральным поверхностным гастритом не имели достоверных отличий от нормы, уровень анти-HP-IgG у них также оказался несколько ниже, чем в других группах (0,175+0,026 ед.) и отличался от такового у пациентов с нодулярным гастритом и эрозивно-язвенными поражениями (p <0,05). Учитывая, что дети с антральным гастритом имели самый короткий анамнез болезни, а морфологическая картина СОЖ желудка в этой группе характеризовалась небольшой активностью и минимальными дистрофическими и дисрегенераторными изменениями, можно предполагать, что как иммунологические, так и морфологические особенности этой формы отражают начальные этапы развития гастродуоденальной патологии.

Иммунный статус пациентов с распространенным (с вовлечением тела желудка) поверхностным гастритом характеризовался достоверным снижением количества Т-лимфоцитов (47,3+2,6%, p <0,05). Выявлен низкий уровень специфических анти-HP-IgG (0,183+0,024 ед.), несмотря на самую большую длительность заболевания в этой группе. Такие иммунологические особенности свидетельствуют о недостаточности тканевого ответа на инфекцию, вялость воспалительного процесса с исходом в атрофию, что и отмечалось при распространенном гастрите.

Таким образом, helicobacter pylori-инфекция сопровождается местным и общим иммунным ответом, недостаточным для элиминации микроорганизма, неспособным завершить процесс в острой фазе. Микроорганизм обладает механизмами, подавляющими возможности защиты организмахозяина. Именно поэтому характерная особенность HP-инфекции - хронизация и прогрессирование процесса, сопровождающегося вялотекущим локальным воспалением и постоянным повреждением эпителия.В развитии генетических мутаций в последние годы рассматривается роль нового класса регуляторов - микро-РНК (miR) - некодирующих РНК, образующихся в ядре и цитоплазме и ингибирующих транспортную РНК. Всего у человека описано около 700 miR, для некоторых из них доказана роль в регуляции экспрессии генов в клетках иммунной системы. В СОЖ было обнаружено 242 miR, 55 из которых отличались у helicobacter pylori-инфицированных пациентов, от таковых у здоровыми [40]. 30 miR было подавлено при наличии helicobacter pylori, но лишь одна - miR-223 - коррелировала с тяжестью гастрита. В эксперименте было показано, что helicobacter pylori усиливает экспрессию miR-155 в культуре клеток желудочного эпителия, процесс этот зависит от токсигенности штамма helicobacter pylori и связан с воздействием NFkB. MiR-155 выступает как компенсаторный противовоспалительный фактор, подавляя фагоцитоз и выработку IL-8. Поскольку helicobacter pylori продуцирует свои собственные miR, которые могут проникать в цитоплазму клеток хозяина, они могут взаимодействовать с miR хозяина и влиять на экспрессию или подавление генов, те самым оказывая эпигенетическое воздействие.

Хроническое воспаление и его медиаторы, в частности TNF-α, могут влиять на процессы клеточного обновления за счет связывания со специализированными рецепторами: FasL(CD95/APO-1) и TRAIL/APO-2L (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Индукция этих рецепторов необходима для активации апоптоза клеток желудочного эпителия. Инфекция helicobacter pylori in vitro вызывает экспрессию этих рецепторов и, как следствие, активацию апоптоза, компенсаторную пролиферации и в итоге повышение скорости обновления эпителия. Эти процессы лежат в основе развития кишечной метаплазии, дисплазии и канцерогенеза. Обнаруженные особенности иммунного ответа при разных формах хронического гастрита у детей дают основание предполагать, что иммунные механизмы - один из ключевых моментов в формировании того или иного варианта helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии.


Оцените статью: (14 голосов)
3.93 5 14
Статьи из раздела Инфекции на эту тему:
Аутоиммунный гастрит и инфекция Helicobacter pylori
Факторы патогенности Helicobacter pylori





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти