Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Аутоиммунный гастрит и инфекция Helicobacter pylori

Аутоиммунный гастрит и инфекция Helicobacter pylori
Одна из разновидностей гастрита, выделенная в самостоятельную форму Международной сиднейской классификацией, - аутоиммунный гастрит, или гастрит A. Он впервые описан Mclntyre и соавт. в 1965 г. у пациентов с пернициозной анемией, имеющих гистаминоустойчивую ахлоргидрию, атрофию слизистой оболочки тела желудка и антитела к внутреннему фактору Кастля. Долгое время считалось, что гастрит A обычно развивается в пожилом возрасте и выглядит как самостоятельная форма, этиологически не связанная с helicobacter pylori, поскольку данный микроорганизм обнаруживается у больных с атрофическим гастритом тела желудка лишь в небольшом проценте случаев. Позднее, в 1991 г., R. Nigrini и соавт. обнаружили аутоантитела к слизистой оболочке желудка у пациентов с HP-ассоциированным гастритом. Накопленные сведения о взаимосвязи аутоиммунного гастрита и helicobacter pylori-инфекции позволили S. Eight и соавт. выделить особую форму аутоиммунного гастрита - «активный аутоиммунный гастрит», возникающий на фоне helicobacter pylori-инфекции.


G. Faller и соавт. установили две основные мишени аутоагрессии: люминальные мембраны фовеолярного эпителия и канальцы париетальных клеток. Из 126 обследованных ими пациентов в возрасте от 15 до 70 лет у 51 были обнаружены аутоантитела: у 20 - к канальцам париетальных клеток, у 17 - к люминальной мембране эпителия и у 14 - к обоим антигенам. Присутствие как антиканаликулярных, так и антилюминальных антител было в высокой степени ассоциировано с helicobacter pylori-инфекцией и обнаруживалось у половины helicobacter pylori (+) больных. Интересно, что какойлибо особенности возрастного распределения аутоиммунного процесса не отмечено, аутоантитела выявлялись как в юном, так и в зрелом и пожилом возрасте. Особенностью этих пациентов был выраженный гастрит тела желудка с развитием атрофии желез, подтвержденный гистологически. Кроме того, прослежена связь наличия антиканаликулярных (но не антилюминальных) антител с повышением уровня гастрина и снижением соотношения пепсиногена-1 к пепсиногену-2 в крови, а также двукратное снижение частоты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных этой группы по сравнению с остальными helicobacter pylori (+) пациентами.


Как известно, основа составляющей канальцев париетальных клеток - фермент Н+,К+-зависимая АТФаза. Его пептидные эпитопы служат непосредственной мишенью аутоиммунной агрессии.Проблема аутоиммунного гастрита у детей в последние годы активно изучается отечественными педиатрами-гастроэнтерологами, с тех пор, как стало возможным определение антител к Н+,К+-зависимой АТФазе в крови.Аутоантитела к Н+,К+-зависимой АТФазе, служащие маркерами аутоиммунного гастрита, в титрах от 1:20 до 1:80 выявляются в 40% случаев у детей, обследованных по поводу хронического гастрита. Среди них 60,3% составляют мальчики, 39,7% - девочки.

Аутоиммунный гастрит (типа A) определяется в 39,7% случаев, смешанная форма гастрита AиB (HP-ассоциированного) диагностируется в 60,3% случаев, при helicobacter pylori-инфекции у детей в 53,8% случаев - аутоиммунный гастрит. В 91,4% при аутоиммунном гастрите констатировано сочетание helicobacter pylori-инфекции с хронической Эпштейна- Барр вирусной инфекцией, в то время как у детей с helicobacter pylori-инфекцией без хронической Эпштейна-Барр инфекции данная форма гастрита обнаружена лишь в 37,5%.


Антитела к Н+,К+-зависимой АТФазе париетальных клеток обнаруживаются у 27,7% детей с helicobacter pylori-ассоциированным гастритом. Эндоскопически и морфологически у детей, серопозитивных по наличию антипариетальных аутоантител, достоверно чаще определялся пангастрит (соответственно в 87 и 45%), причем такие признаки, как выраженная лимфоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки тела желудка и очаговая деструкция фундальных желез в местах скопления лимфоцитов, присутствовали только у детей, имеющих повышенный уровень антител к Н+,К+-зависимой АТФазе. Данные гастроимпедансометрии свидетельствовали, что дети с аутоиммунным гастритом чаще имели снижение кислотообразующей функции при исследовании тощаковой секреции (соответственно в 35 и 8%).Развитие аутоиммунного гастрита многие авторы связывают с молекулярной мимикрией. Известно, что липополисахариды helicobacter pylori экспрессируют антигены Lewis, сходные с аналогичными групповыми антигенами крови, секретируемыми на поверхность желудочного эпителия. Это сходство предполагает возможность развития перекрестных аутоиммунных реакций вследствие молекулярной мимикрии антигенов Lewis. Липополисахаридный О-антиген helicobacter pylori состоит из полимерного Lewis X, или мономерного Lewis Y, или полимерного Lewis X, на его терминальном конце находится мономерный Lewis Y (Lewis XY). В экспериментах на мышах было показано, что антитела реагируют именно с Lewis Y и именно этот антиген экспрессируется на β-цепи Н+,К+-зависимой АТФазе человека.

Однако в ряде сравнительных экспериментов с группами антител не обнаружена корреляция между реакциями с липополисахаридами helicobacter pylori и протонными помпами человека, что предполагает возможность других механизмов аутоиммунного гастрита кроме антигенной мимикрии. Эта гипотеза подтверждается и тем, что реактивность антиканаликулярных антител не снижается после абсорбции HP, экспрессирующих Lewis X- и Y-антигены. Если эта гипотеза правильна и антитела к Н+,К+-зависимой АТФазе не направлены непосредственно против Lewis X и Y-антигенов, они могут быть направлены против других белковых эпитопов, что подтверждено в работе C. Klassen и соавт. Они протестировали связывание антител с рекомбинантной Н+ ,К+ -зависимой АТФазой, лишенной Lewis X- и Y-антигенов и получили доказательства их взаимодействия. Оно наблюдалось не только с Н+,К+-зависимой АТФазой, но и с внутренним фактором Кастля и пепсиногеном. Экспериментальными работами подтверждена возможность иного механизма, не связанного с перекрестным реагированием антител с антигенами Lewis X и Y. Независимо от механизма важно другое - helicobacter pylori-ассоциированный аутоиммунный гастрит идентичен описанному ранее классическому гастриту A, рассматривавшемуся как самостоятельная форма гастрита. Оба варианта характеризуютсяидентичным спектром аутоантител и однотипными морфологическими изменениями слизистой оболочки желудка, что ставит под сомнение необходимость выделения аутоиммунного гастрита как некий особый вид, либо свидетельствует о существовании сочетанного гастрита A+B.

Каков же возможный механизм сочетанного A+B гастрита? Иммунологическая гипотеза выдвинута helicobacter pylori в ходе инициируемого им воспалительного каскада индуцирует выработку провоспалительных цитокинов IFN-γ и IL-12, ключевую роль в активации их синтеза играют липополисахариды helicobacter pylori, распознающиеся TLR-4 слизистой оболочки желудка. IFN-γ способен индуцировать экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости II типа на поверхности желудочного эпителия, что доказано при helicobacter pylori-ассоциированных гастритах как in vivo, так и in vitro. Усиленная экспрессия МНС II сопряжена с образованием и презентацией аутоантигенов с последующей активацией CD4+ Th-лимфоцитов. Функцию непрофессиональных антигенпрезентирующих клеток в данном случае выполняют эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка. Известно, что аутореактивные CD4+ Th-клетки имеют эффекторное значение при аутоиммунных заболеваниях, включая сахарный диабет I-го типа и др. В эксперименте у мышей BALB/c, подвергшихся тимэктомии, спонтанно развивался аутоиммунный гастрит, обусловленный CD4+ Тh1-лимфоцитами. Th-клетки, специфичные по отношению к Н+,К+-зависимой АТФазе, индуцируют аутоиммунный гастрит с усилением апоптоза. Пациент, инфицированный helicobacter pylori и обладающий антиканаликулярными антителами, также имеет повышенные показатели апоптоза эпителия желез тела желудка. В этом случае helicobacter pylori-инфицированный пациент имеет все признаки классического аутоиммунного гастрита физиологически, гистологически и серологически. Однако эту группу нельзя рассматривать как изначально больных аутоиммунным гастритом, позднее инфицированных helicobacter pylori, поскольку имеются доказательства исчезновения антиканаликулярных антител после эрадикации helicobacter pylori. Очевидно, что helicobacter pylori-инфекция первична, она инциирует развитие аутоиммунного гастрита. Возможен вариант, когда в дальнейшем при далеко зашедшем процессе в желудке создаются условия, неприемлемые для выживания helicobacter pylori, и микроорганизм самоэлиминируется. Именно поэтому у части больных аутоиммунным гастритом helicobacter pylori может не выявляться прямыми методами при сохраняющемся повышенном уровне анти-helicobacter pylori-антител. Подобная провоцирующая роль инфекций в генезеаутоиммунных заболеваний не уникальна, этот механизм предполагается у вируса Коксаки в развитии аутоиммунных заболеваний сердца и, возможно, сахарного диабета I типа, у Campylobacter jejuni - в генезе синдрома Гийена-Барре. Реализация аутоиммунного процесса в этих случаях также происходит при участии Th-лимфоцитов, они же представлены в инфильтрате, окружающем железы тела желудка при аутоиммунном гастрите.

Еще одна гипотеза аутоиммунного гастрита связана с аккумуляцией лимфоцитов в слизистой оболочке желудка - механизме, сближающем это заболевание с механизмом MALT-лимфомы (неходжкинской B-клеточной лимфомы желудка). Активированные HP Т-лимфоциты способны через каскад цитокинов активировать B-лимфоциты и синтез в них аутоантител. В случае селекции и доминирования одного лимфоцитарного клона развивается MALT-лимфома. Длительное присутствие helicobacter pylori может вызвать Т-независимую стимуляцию В-клеток, в частности, липополисахариды helicobacter pylori служат одними из стимуляторов В-лимфоцитов, это доказано in vitro. MALT-лимфоме свойственна дифференцировка Th-лимфоцитов преимущественно по Th2-типу, что предполагает выработку противовоспалительных цитокинов с соответствующей активацией В-лимфоцитов и синтезом антител (в основном IgG). Аналогичный иммунный ответ обнаружен у больных нодулярным гастритом, для которых о свойственно повышение уровня IL-4 и IL-10 в слизистой оболочке желудка и высокий уровень анти-HP-IgG в крови на фоне гиперплазии лимфоидных фолликулов с герминативным центром, выявляемой гистологически.

В оригинальной экспериментальной работе С. Oshima и соавт. тимэктомированные BALB/c-мыши развивали типичную картину аутоиммунного гастрита с образованием антител к Н+,К+-зависимой АТФазе, атрофией главных желез в области тела желудка и заменой париетальных клеток муцинообразующими. Затем часть животных была инфицирована CagA+VacA+ штаммом helicobacter pylori. Через 2-12 мес после инфицирования проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследование слизистой оболочке желудка .Сравнение морфологической картины слизистой оболочке желудка у инфицированных и неинфицированных мышей показало существенные различия в картине аутоиммунного гастрита. У 65% неинфицированных животных наблюдалось классическое воспаление в области тела желудка, в антральном же отделе оно было незначительным. Инфильтрация собственной пластинки, преимущественно лимпоплазмоцитарная, появилась спустя месяц после тимэктомии, она коррелировала с повышением титра антител к париетальным клеткам. Воспалительный инфильтрат сконцентрировался в основном вокруг желудочных желез, внутри которых наблюдалась деструкция главных и париетальных клеток. Дальнейшее наблюдение показало развитие атрофии желез с заменой высокодифференцированных клеток желез шеечными мукоцитами. Среднесуточный рН в желудке составил 4,3 при норме менее 2.

Воспалительные изменения в области тела желудка helicobacter pylori-инфицированных мышей были сходными и характеризовались массивной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией в глубоких отделах собственной пластинки. Иммуногистохимическое исследование показало преимущественную принадлежность лимфоцитов к CD4+Th-клеткам. Отличительной особенностью этой группы стало появление лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. Степень атрофии желудочных желез и гибели париетальных клеток у helicobacter pylori-инфицированных мышей была достоверно менее выражена, чем у неинфицированных животных. Helicobacter pylori обнаружен как в антральном отделе, так и в теле желудка мышей с аутоиммунным гастритом, в отличие от контрольных животных (Helicobacter pylori-инфицированных без аутоиммунного гастрита) у них он локализовался главным образом в антруме.

У всех helicobacter pylori-инфицированных мышей с аутоиммунным гастритом сохранялся высокий уровень антител к париетальным клеткам, к 4 мес после инфицирования у всех особей констатирован также высокий уровень антител к helicobacter pylori, в отличие от helicobacter pylori-инфицированных мышей контрольной группы у них иммунный ответ был менее выражен. У неинфицированных мышей отмечено повышение IFN-γ, что свидетельствует о Тh1-принадлежности хелперов. В отличие от них helicobacter pylori-инфицированные мыши экспрессировали как IFN-γ, так и IL-4, т. е. дифференцировка Th0 при инфицировании helicobacter pylori происходила как в сторону Th1, так и в сторону Th2. Изменения, наблюдавшиеся при helicobacter pylori-инфицировании больных аутоиммунным гастритом мышей, характеризуются признаками, свойственными пациентам с MALT-лимфомой:
• появлением массивных лимфоидных инфильтратов в сочетании с гиперплазией лимфоидных фолликулов со светлыми герминативными центрами;
• снижением темпов апоптоза париетальных клеток;
• Th2-иммунным ответом;
• высоким уровнем антител к helicobacter pylori.

Характер морфологических изменений слизистой оболочке желудка зависит от генетических факторов. Так, у мышей C57BL/6J и C3H генотипов в ответ на инфицирование helicobacter pylori развивается активное воспаление, а у BALB/c - слабое, незначительное. У тимэктомированных BALB/c мышей развивается аутоиммунный гастрит, а в случае инфицирования их helicobacter pylori - лимфофолликулярный гастрит. Это наблюдение подтверждает участие генетических факторов, предопределяющих иммунный ответ MALT-системы желудка и МНС II типа, в частности, дифференцировку Th0, происходящую у C57BL/6J мышей преимущественно по Тh1-типу, а у BALB/c - по Th-2-типу.

Для большинства пациентов с helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями также типичен Тh1-ответ на helicobacter pylori, а Th2 ассоциирован с выработкой антител и защитой от helicobacter pylori-инфекции, что может объяснять морфологические различия СОЖ между двумя генотипически различными группами мышей и индукцию ответа B-лимфоцитов при аутоиммунном гастрите у BALB/c. TM-ответ имеет кардинальное значение в развитии многих аутоиммунных болезней, при helicobacter pylori-ассоциированном аутоиммунном гастрите сочетаются Th1- и Th2-ответы, появляются воспалительные процессы и высокий уровень антипариетальных антител. Повышенный уровень IFN-γ, маркера Th1, обнаружен в слизистой оболочке тела желудка при аутоиммунном гастрите, повышение же IL-4, маркера Th2, не выявлено в теле желудка, но обнаружено в области лимфоидных фолликулов и лимфотических узлах. Тh1-ответ доминирует в теле желудка, он типичен для обычной формы аутоиммунного гастрита и, вероятно, обусловливает атрофию главных желез. Инфицирование HP меняет иммунный ответ, сдвигая его в сторону Th2. Это сопровождается усиленным В-клеточным ответом и гиперплазией лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. Степень атрофии главных желез может даже снижаться за счет уравновешивания Th1- и Th2-функций. В формировании светлых герминативных центров фолликулов играет роль IL-4, а также IL-10 и лимфотоксин-а, их уровень повышен в слизистой оболочке желудка только при наличии helicobacter pylori. Результаты экспериментальных работ коррелируют с данными морфологических исследований слизистой оболочке желудка, полученными у больных с аутоиммунным гастритом, но они различны у детей и взрослых. Если у взрослых аутоиммунный гастрит характеризуется классической картиной атрофии в области тела желудка с уменьшением количества главных желудочных желез, с умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки, снижением секреторной функции желудка, то у детей заболевание проявляется иначе. Изменения в области тела желудка у детей характеризуются обычно умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с концентрацией клеток воспалительного инфильтрата преимущественно вокруг желез и наличием эозинофилов в инфильтрате, при этом отчетливых признаков атрофии желез не наблюдается, что, вероятно, можно объяснить относительно небольшой длительностью заболевания. Этим же объясняется сохранная секреторная функция желудка у абсолютного большинства детей с аутоиммунным гастритом. В случае ассоциации аутоиммунного гастрита с helicobacter pylori для детей характерна гиперплазия лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. Примерно в 24% случаев helicobacter pylori-инфекция у детей представляет собой нодулярный гастрит, его отличительная особенность - гиперплазия лимфоидных фолликулов и появление в них светлых герминативных центров. Среди детей с аутоиммунным гастритом в сочетании с helicobacter pylori (A+B гастритом) нодулярный гастрит встречается наиболее часто (67%). В предыдущих главах уже обсуждались некоторые выявленные нами особенности нодулярного helicobacter pylori-ассоциированного гастрита: достоверно более низкий уровень IgA в сыворотке крови (0,91+0,18 г/л) и SIgA в слизистой оболочке желудка (199+32,4 нг/мл против 361+30,5 нг/мл при других формах) на фоне наиболее высокого из всех других форм helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболевний уровня анти-helicobacter pylori-IgG (0,329+0,029), а также в 2 раза более частое, чем при других формах (7% против 2,7%), обнаружение кишечной метаплазии. Особенность этой формы гастрита у детей - достоверно более высокий уровень IL-10 в слизистой оболочке желудка (237,39+22,07 пг/мг), что свидетельствует о доминировании Тh2-ответа в дифференцировке Т-хелперов.

Эти данные практически полностью соответствуют таковым, полученным С. Oshima и соавт. в опытах на тимэктомированных helicobacter pylori-инфицированных мышах. Они подтверждают ранее высказанное нами предположение о том, что нодулярный гастрит - особая форма helicobacter pylori-ассоциированного гастрита, развивающегося у иммунологически некомпетентных пациентов, он обусловлен особым иммунным ответом с доминированием Тh2-дифференцировки Т-хелперов и выработкой противовоспалительных цитокинов. Стимуляция В-лимфоцитов - следствие этого, сопровождается активным гуморальным иммунным ответом с формированием лимфоидных фолликулов, массивной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией слизистой оболочке желудка и высоким уровнем антиHP-IgG. Вероятно, эти же особенности иммунного ответа служат триггерами аутоиммунного процесса, поскольку антитела к Н+,К+-зависимой АТФазе у детей свойственны именно этой форме гастрита. Таким образом, нодулярный гастрит - наиболее характерная для детского возраста форма сочетанного A+B гастрита, имеющая высокий риск дисрегенераторных нарушений и, учитывая сходство патогенетических механизмов, - потенциальный риск развития MALT-лимфомы желудка.

Остается открытым вопрос о случаях аутоиммунного гастрита, не связанных с helicobacter pylori-инфекцией. Действительно, у части больных АГ, как взрослых, так и детей, helicobacter pylori не обнаруживается. Однако в детском возрасте отечественными авторами установлена связь аутоиммунного гастрита с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией. Вполне допустимо, что другие хронически текущие, в частности вирусные, инфекции могут также быть триггерами аутоиммунного процесса. Тот факт, что helicobacter pylori-инфекция часто сочетается с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией у больных аутоиммунным гастритом, наводит на мысль, что наслоение одной из них на другую может приводить к более глубоким иммунологическим сбоям, быть причиной внутриклеточных мутаций в клетках слизистой оболочкой желудка и неадекватного ответа MALT-системы c последующей аутоагрессией. Идет ли речь об одной форме аутоиммунного гастрита или существуют как минимум две его разновидности: HP-ассоциированная и не связанная с helicobacter pylori? На этот вопрос еще предстоит ответить после продолжения экспериментальных и клинических работ. Однако различия морфологической и иммунологической картины, обнаруженные при аутоиммунном гастрите при наличии или отсутствии helicobacter pylori, скорее свидетельствуют в пользу существования 2 форм АГ. Форма, протекающая в виде нодулярного гастрита, имеет определенное патогенетическое сходство с MALT-лимфомой желудка и, вероятно, сопряжена с потенциальным риском развития последней.


Оцените статью: (9 голосов)
4.33 5 9
Статьи из раздела Инфекции на эту тему:
Иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori
Факторы патогенности Helicobacter pylori





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти