Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Инфекция Helicobacter pylori и рак желудка

Инфекция Helicobacter pylori и рак желудка
Рак желудка остается актуальной проблемой современной медицины, несмотря на устойчивую тенденцию к снижению заболеваемости. Это снижение, независимо от возраста, пола, наследственной предрасположенности и региона, прослеживается в последние десятилетия, оно связано с улучшением ранней диагностики благодаря широкому внедрению в практику эндоскопии, а также с ослаблением влияния инфекции helicobacter pylori.

При анализе эпидемиологии рака желудка в различных регионах мира обнаружена прямая связь между смертностью от рака желудка, уровнем инфицированности helicobacter pylori и социально-экономическими условиями жизни. Для развивающихся стран характерна высокая распространенность helicobacter pylori-инфекции и высокая заболеваемость рака желудка (более 30:100 000), для развитых - низкая распространенность helicobacter pylori-инфекции и рака желудка (менее 10:100 000). Однако существуют некоторые страны, например Таиланд где высокий уровень helicobacter pylori-инфекции не сочетается с высокой заболеваемостью раком желудка, что связывают как с некоторыми особенностями штаммов helicobacter pylori, так и с генетическими факторами.

Абсолютное большинство больных раком желудка инфицированы helicobacter pylori.


Так, микроорганизм обнаруживается у 82% больных раком желудка и лишь у 56% больных раком другой локализации. В Санкт-Петербурге Л.В. Поташов и соавт. обнаружили helicobacter pylori непосредственно в опухоли у 92% больных раком желудка, а в окружающих участках антрального отдела и тела желудка - соответственно в 92,3 и 91,6%.

В 1994 г. Международное агентство по изучению рака зарегистрировало инфекцию helicobacter pylori как канцероген I порядка, т. е. имеющий безусловную связь с развитием рака желудка. В отличие от химических и физических канцерогенов helicobacter pylori не «полный» канцероген и не способен вызвать рак без участия дополнительных факторов. Однако он может инициировать цепь событий, приводящих в конечном итоге к раку желудка. Он вызывает хронический гастрит B, приводящий к развитию атрофии, кишечной метаплазии, затем дисплазии и, наконец, аденокарциноме. Эта парадигма известна как каскад Р. Correa. По данным проспективных исследований, относительный риск рака желудка, связанный с инфицированием helicobacter pylori, составляет 2,5%.


В крупном исследовании 17 популяций 13 европейских стран было выявлено шести кратное увеличение риска развития рака желудка у инфицированных helicobacter pylori по сравнению с неинфицированными. Вычисленный в других исследованиях риск составляет от 2,5 до 6, а средний интервал между выявлением антител к HP и развитием рака - от 6 до 14 лет. По мнению D. Forman, эффектитвный контроль за helicobacter pylori-инфекцией может предотвратить заболеваемость раком желудка на 162 тыс. в год (из 327 тыс.) в развитых странах и на 301 тыс. (из 428 тыс.) в развивающихся.

Helicobacter pylori-инфекция ассоциирована с двумя типами аденокарциномы желудка, чаще встречается интестинальный тип. При нем в желудке появляются участки, гистологически сходные с кишечными железами. Эндоскопически это обычно экзофитный участок, часто изъязвленный, на границе антрального отдела и тела желудка. Другой тип аденокарциномы - диффузный, при нем опухоль внедряется в ткани без каких-либо идентифицируемых желез и не имеет тенденции к изъязвлению, встречается реже.

Механизмы канцерогенеза и участия в нем helicobacter pylori активно изучаются.


Выше уже обсуждалось влияние helicobacter pylori на процессы апоптоза и пролиферации желудочного эпителия. Однако этих изменений недостаточно для развития опухоли. Важное условие канцерогенеза - повреждение молекул ДНК, при раке желудка всегда обнаруживаются разнообразные мутации в геноме опухолевых клеток. Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит может повышать вероятность и частоту мутаций клеток желудочного эпителия. Повреждения ДНК не обязательно следствие прямого воздействия helicobacter pylori, в условиях helicobacter pylori-ассоциированного гастрита они могут быть вызваны активными формами кислорода. Helicobacter pylori содержит ферментные системы, способные к генерации активных форм кислорода, что станет причиной усиления апоптоза клеток слизистой оболочки желудка. Образование нейтрофилами супероксиданиона, гидроксильного радикала и перекисных соединений способно повреждать геном клеток желудочного эпителия, способствуя канцерогенезу. Инфекция helicobacter pylori также приводит к снижению уровня аскорбиновой кислоты в желудке, блокирующей в норме синтез нитрозосоединений из нитритов. Вследствие этого снижается антиоксидантный потенциал, повышается нитрозирующая способность и образование нитратов, обладающих канцерогенным действием.

В развитии рака желудка большое значение придается предшествующему воспалению и характеру иммунного ответа. На моделях мышей двух разных генотипов (C57BL/6 и BALB/с) показано, что после заражения специфичным для мышей H. felis первые отвечают на инфекцию активным воспалением с выбросом провоспалительных цитокинов и активацией NFkB за счет преимущественно Тh1-ответа CD4+ клеток, а вторым свойствен Th-2-ответ с последующей гиперплазией лимфоидных фолликулов на фоне хронического воспаления слизистой оболочки желудка. Животные первого генотипа (C57BL/6) в дальнейшем развивают рак желудка, а второго - MALT-лимфому желудка. Таким образом было доказано, что характер иммунного ответа предопределяет исход хронического воспаления.

В последние годы появилась новая теория развития рака желудка, предполагающая участие в его патогенезе стволовых клеток. J.M. Houghton и соавт. в 2004 г. показали, что helicobacter pylori-индуцированное воспаление у мышей вызывает миграцию стволовых клеток костного мозга в желудок, где впоследствии из них развивается опухоль. Предыдущими исследованиями было показано, что стволовые клетки обладают репаративными функциями и мигрируют в зону поражения и воспаления, становясь там родоначальниками новых популяций клеток, специфичных для данной ткани и локуса.

J.M. Houghton с и соавт. использовали штамм мышей C57BL/6, способный после заражения H. felis развивать рак желудка. Перед исследованием мыши подвергались рентгеновскому облучению для разрушения собственных клеток костного мозга, затем им были введены меченые стволовые клетки. Спустя 8 нед после инфицирования H. felis авторами обнаружена миграция стволовых клеток костного мозга в слизистой оболочке желудка трансгенных мышей и встраивание их в линию эпителия в местах бактериального поражения. К 20 нед меченые стволовые клетки дифференцировались в клетки желудочного эпителия. Однако эти клетки выглядели не совсем обычно и при дальнейшем наблюдении начали удлиняться, разветвляться и активно пролиферировать. К 52 нед у всех экспериментальных мышей был установлен рак желудка на ранних стадиях. Важно отметить, что рак развивался только в случае заражения мышей H. felis, если же поражение слизистой оболочке желудка в эксперименте вызывалось другими (химическими) причинами, стволовые клетки выполняли только свою репаративную функцию. Этот эксперимент еще раз доказал участие в канцерогенезе не только стволовых клеток, но и инфекционного фактора, роль которого у человека выполняет helicobacter pylori.

Факторы внешней среды на фоне helicobacter pylori-инфекции могут оказывать дополнительное канцерогенное воздействие. Неблагоприятно влияют курение, дефицит свежих овощей и фруктов, употребление большого количества соли. Действие соли связывают с повреждением слизистого барьера, уменьшением вязкости муцина, индуцированием пролиферации эпителия. S.A. Lee и D. Kang установили, что риск рака желудка у helicobacter pylori-инфицированных в 10 раз выше, чем у неинфицированных и не пересаливающих пищу. Канцерогенные свойства соли были доказаны в условиях эксперимента на монгольских песчанках. При helicobacter pylori-инфекции курение вдвое повышает дополнительный риск рака желудка (с 5,0 до 11,0). A. Russo и G.C. Maconi также показали четырехкратное повышение риска развития кишечной метаплазии у курящих helicobacter pylori-инфицированных. Наиболее неблагоприятным оказалось влияние курения на инфицированных CagA(+) штаммами helicobacter pylori, дополнительный фактор риска при этом увеличился и составил 16,6 против 6,1 у некурящих. В настоящее время не умолкают споры о существовании особых «канцерогенных штаммов» helicobacter pylori, в частности, имеются данные о более высокой частоте CagA(+) штаммов HP у больных атрофическим гастритом и раком желудка. Е.С. Герштейн и И.В. Бабкина показали более высокую частоту CagA(+) штаммов при дистальном раке желудка по сравнению с проксимальным. Наиболее тяжелые изменения слизистой оболочке желудка развиваются, когда штамм HP экспрессирует сразу несколько токсинов. Так, инфицирование VacAs1m1, CagA(+), BabA2-штаммами приводит к выраженному воспалению, быстрому развитию предраковых изменений в виде мультифокальной атрофии и кишечной метаплазии.

У таких больных чаще, чем у инфицированных другими штаммами helicobacter pylori, находят дистальный рак желудка. S. Miehlke выявил ассоциацию VacAs1m1 генотипа helicobacter pylori с раком желудка у немцев, но частота CagA(+) штаммов не различалась среди групп больных раком желудка, MALT-лимфомой и язвенной болезнью. Л.И. Аруин предполагает, что «канцерогенных» штаммов helicobacter pylori как таковых не бывает, поскольку CagA(+) обнаруживают и у больных язвенной болезнью, и даже у «бессимптомных носителей». Helicobacter pylori сам по себе ни рак желудка, ни язвенную болезнь не вызывает, лишь хронический гастрит, чей фенотип и определяет последствия helicobacter pylori-инфекции.

Различают 2 фенотипа helicobacter pylori-ассоциированного хронического гастрита: первый - антральный, второй - распространенный мультифокальный. Именно топографические особенности хронического гастрита определяют клиническое течение и исход helicobacter pylori-инфекции. Так, у 1% больных антральным хроническим гастритом ежегодно возникают дуоденальные язвы, но не развивается рак желудка. Такой фенотип хронического гастрита P. Sipponen назвал «язвенный». При мультифокальном гастрите, захватывающем антральный отдел и тело желудка, картина протиоположная: у 1% больных в течение года формируется рак желудка, но не бывает дуоденальных язв. Согласно большому популяционному исследованию, включавшему более 20 тыс. пожилых граждан Финляндии, в 80% helicobacter pylori-инфекция предшествует атрофическому гастриту средней и тяжелой степени с поражением тела и антрального отдела желудка. Мультифокальный гастрит с поражением обоих отделов желудка чаще встречается у людей старше 60 лет. В случае атрофического гастрита, ограниченного антральным отделом, риск развития рак желудка повышается в 20 раз по сравнению со здоровыми, если же тяжелая атрофия распространяется на оба отдела - в 90 раз. Атрофический гастрит редко наблюдается у детей. Однако исследования отечественных педиатров-гастроэнтерологов показывают обратное. Так, атрофический антральный гастрит выявлен у 8,2% детей с хроническим гастритом. Частота атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка у детей с хроническим гастритом колеблется от 2,7 до 16,1%. А.А. Баранов и Е.В. Климанская указывали, что атрофический гастрит встречается у 15,5% детей и 42% подростков. Как описывалось выше, наши исследования показали, что у детей и подростков с helicobacter pylori-ассоциированным хроническим гастритом атрофия желез антрального отдела желудка имеет место в 29%, а тела желудка - у 14%. Чаще атрофические изменения обнаруживаются при поверхностном распространенном гастрите. Кишечная метаплазия в антральном отделе выявлена нами у 4% helicobacter pylori-инфицированных детей.

Почему у больного разивается тот или иной тип хронического гастрита? Ответ на этот вопрос не так прост. Одно из объяснений связано с уровнем желудочной секреции. При нормальном и повышенном кислотообразовании helicobacter pylori сохраняет жизнеспособность только в антральном отделе. При низкой кислотности helicobacter pylori может успешно колонизировать также и тело желудка. Выше обсуждался вопрос о связи между возрастом инфицирования и типом гастрита, что не подтверждается нашими данными. Возможность распространения гастрита от антрального отдела к фундальному, по нашему мнению, связана с несколькими причинами:
• массивной инвазией helicobacter pylori с развитием стадии острого гастрита; на этом фоне за счет активного воспаления и выработки провоспалительных цитокинов, в частности IL-1β, подавляется секреция, что способствует изначально формированию пангастрита;
• острыми инфекциями на фоне хронической helicobacter pylori-инфекции, которые за счет этого же механизма могут способствовать распространению helicobacter pylori;
• развитием аутоиммунного гастрита на фоне helicobacter pylori-инфекции с гибелью париетальных клеток и снижением желудочной секреции, что способствует постепенному повышению интрагастрального рН и расселению helicobacter pylori в теле желудка;
• длительными курсами антисекреторной терапии, как показано у пациентов с ГЭРБ, которые за счет подавления желудочной секреции способствуют колонизации helicobacter pylori тела желудка с дальнейшим более быстрым развитием атрофии.

В развитии того или иного типа гастрита, как обсуждалось выше, участвуют генетические и иммунные факторы. Так, изучение слизистой оболочке желудка и секреторной функции у 100 кровных родственников больных раком желудка и 100 человек с неотягощенным семейным анамнезом выявило гипохлоргидрию у 27% и только у 3% лиц в контрольной группе. Отличалась и частота атрофии тела желудка: 34% против 5%, среди родственников преобладал фенотип пангастрита, в контрольной группе - антральный гастрит. Отличия характера хронического гастрита авторы объяснили генетическими особенностями, поскольку штаммы helicobacter pylori в обеих группах одинаковы. Б.А. Альтшуллер обследовал 1214 родственников I степени родства 200 больных раком желудка и обнаружил рак желудка у 3,7%, а среди 4406 родственников 850 лиц контрольной группы - только 0,98%, т. е. риск рака желудка у близких родственников оказался выше более чем в 3,5 раза. При наличии helicobacter pylori-инфекции у родственников I степени риск рака желудка увеличивается до 8 раз. Развитие рака желудка, как уже обсуждалось выше, связано с хроническим воспалением, поэтому полиморфизм генов цитокинов, в частности IL-1β, служит одним из важных факторов, определяющих канцерогенный риск. Провоспалительный цитокин IL-1β оказывает мощное антисекреторное влияние, в 100 раз превышающее действие ингибиторов протонной помпы, что подавляет желудочную секрецию на фоне активного воспаления, распространяет helicobacter pylori по всему желудку и развивает пангастрит. Синтез IL-1β в клетках желудочного эпителия генетически детерминирован. Существуют разные его генотипы: IL-1β-511 (Т/Т) кодирует высокую продукцию IL-1β, поэтому по сравнению с другими генотипами (C/T и C/C) у больных развивается тяжелый пангастрит, сопровождающийся гипохлоргидрией. IL-1β взаимодействует с клетками через рецептор-антагонист RAIL-1, конкурентно связывающий этот цитокин и оказывающий противовоспалительное действие. Ген рецептора также полиморфен. В случае сочетания его аллели IL-1RN*2/*2 c IL-1β-511T риск развития атрофии и рака желудка многократно повышается. Эти генетические факторы бывают только в присутствии helicobacter pylori. Если его нет, те же генотипы не приводят к учащению атрофии или рака. Однако и helicobacter pylori может отличаться по токсигенности, поэтому встреча генетически полиморфного макроорганизма с генетически полиморфными бактериями, вероятно, и определяет характер helicobacter pylori-ассоциированной патологии и канцерогенный риск. C. Figuieiredo и соавт. показали, что самый неблагоприятный вариант - инфицирование пациента - носителя гена IL-1β-511 (Т/Т) штаммом helicobacter pylori VacAs1m1. Дополнительный риск рака желудка у носителя гена IL-1β-511 (Т/Т) составляет 3,3, при инфицировании штаммом VacAs1m1 - 17. Если же оба фактора сочетаются, то риск возрастает до 87. С другой стороны, инфицирование вирулентными штаммами HP далеко не во всех случаях приводит к раку желудка, а носители гена IL-1β-511 (Т/Т) им не заболевают. Напротив, рак желудка развивается у людей в отсутствие этих признаков. Вероятно, в канцерогенезе участвуют и другие генетические факторы, в частности опредопределяющие характер иммунного ответа и воспалительной реакции.HLA-система, регулируя иммунный ответ, влияет на реакцию организма-хозяина, обусловливая и иммунорезистентность, и особенности иммунопатологического механизма заболевания при

Helicobacter pylori-инфекции. Некоторые исследования продемонстрировали значение генов HLA II класса DQ и DR в гастроканцерогенезе. T. Azuma и соавт. показали более низкую частоту аллели HLA-DQA1*0102 у helicobacter pylori-инфицированных пациентов с кишечным типом рака желудка и атрофическим гастритом по сравнению с инфицированными больными с поверхностным гастритом, а также неинфицированными пациентами с диффузным типом рака желудка и здоровыми людьми. Наличие аллели HLA-DQA1*0102 может обусловливать резистентность к helicobacter pylori и развитие атрофии кишечного типа аденокарциномы желудка, отсутствие аллели - предрасполагать к этим заболеваниям. Позднее этой группой авторов показана роль аллели HLA-DRB1*0405 как фактора риска рака желудка. Было обследовано 70 пациентов с раком желудка и 121 человек группы контроля и выявлено достоверно более частое наличие этой аллели в группе рака желудка, но не обнаружено различий у helicobacter pylori (+) и helicobacter pylori (-). На основании этого сделан вывод, что данная аллель служит фактором риска рака желудка, независимо от HP-статуса. R. Herrera-Goepfert и соавт. в Мексике обнаружили более высокую частоту аллелей HLA-DQ A1*0601 и HLA-DQ B1*0501 у больных раком желудка в сравнении с пациентами с хроническим гастритом и здоровыми людьми. M.S. Wu и соавт. определили более высокую частоту аллели HLA DQ B1*0602 и более низкую - HLA-DQ B1*0301 у больных раком желудка по сравнению со здоровыми. В Китае была показана достоверно более высокая частота аллели HLA DR B1*02 у больных раком желудка, аллели HLA DR B1*08 у HP-позитивных пациентов, тогда как в группе контроля превалировал HLA-DR B1*07, а у helicobacter pylori-негативных лиц - HLA DR B1*12 . T. Sakai и соавт. в Японии показали более высокую частоту HLA DQ B1*0401 у HP-инфицированных пациентов с атрофическим гастритом. Таким образом, некоторые исследователи установили определенную связь развития HP-ассоциированной патологии, в частности рак желудка, с определенными особенностями HLA-генотипа, но эти особенности многообразны и имеют регионарный характер. Другие исследователи отрицают связь генов DQ и DR как с развитием HP-ассоциированной патологии, так и с раком желудка. Тем не менее участие генов HLA в гастроканцерогенезе представляется важным моментом, поскольку факт наследственной предрасположенности к раку желудка и его связь с определенным фенотипом helicobacter pylori-ассоциированного гастрита (распространенным мультифокальным) доказаны. В основе этого гастрита лежит иммунное воспаление, обусловленное генетически детерминированным иммунным тканевым ответом, в егоразвитии важную роль играет HLA-система. Безусловно, HLAгенотип - далеко не единственный фактор, предопределяющий развитие того или иного типа гастродуоденальной патологии, однако в сочетании с определенным генотипом самого HP, а также дополнительными факторами внешней среды создается их интеграция, формирующая высокий риск развития рака желудка.

Казалось бы, рак желудка - проблема людей старшего и даже пожилого возраста, и она не должна волновать педиатров. Однако все болезни, особенно длительные и прогрессирующие, уходят корнями в детство. Именно в детском возрасте формируются предпосылки будущей тяжелой патологии, в частности, формирование определенного фенотипа helicobacter pylori-ассоциированного гастрита, сопряженного с риском развития рака желудка в дальнейшем. Для уточнения конкретных факторов, определяющих этот путь, мы обследовали группу детей из семей больных раком желудка.


Оцените статью: (9 голосов)
3.78 5 9
Статьи из раздела Инфекции на эту тему:
Особенности гастродуоденальной патологии у детей с отягощенной наследственностью по раку желудка





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти