Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Проблема антибиотикорезистентности Helicobacter pylori

Проблема антибиотикорезистентности Helicobacter pylori
В последние годы отмечено снижение эффективности 7-дневных тройных схем эрадикационной терапии. Это обусловлено растущей резистентностью Helicobacter pylori к антибиотикам. Хотя консенсус Маастрихт-3 попытался выработать глобальный подход к лечению инфекции Helicobacter pylori, рекомендовать единую стандартную схему, приемлемую для всех регионов, практически невозможно из-за значительной вариабельности локальной антибиотикорезистентности Helicobacter pylori. Более того, резистентность меняется в связи с использованием новых препаратов.Так, резистентность к кларитромицину связана с изменением конфигурации рибосом вследствие точечной мутации в домене V 23S rРНК. Причина резистентности к метронидазолу до сих пор окончательно не установлена. Очевидно, наиболее значима альтерация rdxAгена, но может быть вовлечение frxA-гена. Низкая чувствительность к амоксициллину возможна вследствие мутаций pbpb1-гена, определяющего способность белков Helicobacter pylori связывать пенициллины. К счастью, последняя наблюдается редко, поэтому микроорганизм обычно сохраняет чувствительность к амоксициллину.


Плазмидная передача устойчивости β-лактамазы не свойственна Helicobacter pylori.

Основные методы исследования антибиотикорезистентности Helicobacter pylori - бактериологические (Е-тест, диффузия и дилюция агара) и полимерная цепная реакция, последний более чувствителен и точен, но разработан только применительно к кларитромицину и фторхинолонам.В 1999-2002 гг. в Европе проведено проспективное мультицентровое исследование, включавшее 16 педиатрических центров в 14 странах. Всего обследовано 1233 пациента, 41% из них были родом из Африки и Ближнего Востока. Исследовалась как первичная (до лечения), так и вторичная (при неудачном лечении) резистентность. Первичная резистентность к кларитромицину выявлена у 20% детей, вторичная - у 42%. Первичная резистентность к кларитромицину была достоверно выше у детей до 6 лет, чем у подростков старше 12 лет,и преобладала у жителей Южной Европы по сравнению с Северной. Эти различия легко объяснимы более частым назначением макролидов для лечения внежелудочных, в основном респираторных, заболеваний у детей раннего возраста и существованием определенных ограничений в назначении препаратов этой группы в североевропейских странах.


В Восточной Европе отдельные исследования также показали высокую резистентность к кларитромицину у детей. Так, в Болгарии она составила 12,4%, а в Польше - 23,5%.

Некоторые исследования показали тенденцию к росту резистентности к кларитромицину. Так, в США и Канаде до 2000 г. она составляла 4%, а в 2004 г. - 11-12%. На Международном конгрессе по изучению Helicobacter pylori в Порто в сентябре 2009 г. F. Megraud объявлены результаты последнего Европейского мультицентрового исследования антибиотикорезистентности Helicobacter pylori, проведенного в 19 странах и включавшего 1860 взрослых и 323 ребенка. Таким образом, в Европе наблюдается рост резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину, особенно высока она среди детей. Основная причина роста резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину - не столько предшествующая неэффективная эрадикационная терапия, сколько широкое использование макролидов при лечении других заболеваний. Поскольку дети чаще получают препараты этой группы, то и распространенность устойчивых штаммов Helicobacter pylori среди них существенно выше, чем у взрослых.


Так, исследование, проведенное в японских семьях, показало, что, хотя члены одной семьи обычно заражены идентичными штаммами Helicobacter pylori, резистентность к кларитромицину выше у детей. В целом резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе.Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Helicobacter pylori in vivo, поскольку это зависит от способности препарата накапливаться в слизистом слое. Поскольку кларитромицин быстро достигает ингибирующей концентрации на поверхности слизистой оболочки желудка, после курса лечения 2/3 неуничтоженных штаммов Helicobacter pylori становятся резистентными к нему. Чего нельзя сказать, например, об азитромицине - он имеет низкую эффективность эрадикации (62%), но вторичная резистентность Helicobacter pylori к нему развивается только в 23% случаев.

Активное применение метронидазола для лечения как паразитозов, так и урогенитальных инфекций привело к росту числа устойчивых штаммов Helicobacter pylori. Механизм развития резистентности к метронидазолу изучен не полностью. В развитых странах первичная резистентность Helicobacter pylori к нитроимидазолам составляет 30-35%, в развивающихся странах, где его применяют при амебиазе, лямблиозе, трихомониазе, - 50-90%. Так, в странах Африки, Латинской Америки, Юго-Восточной Азии от 50 до 100% штаммов Helicobacter pylori - первичнорезистентные к нитроимидазолу. В странах Восточной Европы с невысоким уровнем жизни первичнорезистентные к нитроимидазолу штаммы Helicobacter pylori составляют 20-40%; в России в 1998 г. резистентность к метронидазолу составила почти 30%, в Москве - 36%. В странах Западной Европы, по данным европейского многоцентрового исследования, средний уровень первичной резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу составляет 25,6%.

Вторичная резистентность Helicobacter pylori к нитроимидазолам в развитых странах в 1996 г. составила 50%, а в развивающихся - 80-100%. Бесконтрольное использование метронидазола при лечении пациентов с язвенной болезнью привело к повышению вторичной резистентности в Гонконге с 22% в 1991 г. до 73,2% в 1995 г. В России вторичная резистентность к метронидазолу у больных, которым проводили антихеликобактерную терапию по поводу язвенной болезни, составила 100%.Необходимо подчеркнуть несоответствие результатов разных методов оценки резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу. Если в определении резистентности к кларитромицину достоверность диагностики мутации 23S РНК с помощью полимерной ценой реакции или флюоресцентной гибридизации in situ не вызывает сомнений, то методы обнаружения резистентности к метронидазолу, основанные на бактериологической диагностике (метод дисков, Е-тест), до сих пор не стандартизованы. Возможно, этим объясняется частое несовпадение результатов, полученных in vitro, и эффективности терапии in vivo. Тем не менее даже с учетом возможных погрешностей в определении резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу можно сделать вывод о высоком, среднем или низком ее уровне в популяции. Российские данные указывают на довольно высокую резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу.

Существует понятие генотипической (выявленной с помощью полимерной цепной реакции) и фенотипической (выявленной с помощью культуральных методов) антибиотикорезистентности Helicobacter pylori. Однако сопоставление их результатов, проведенное в исследовании под руководством D. Vaira, показало высокую степень конкордантности (71,2%) при более высокой чувствительности молекулярно-генетического метода. Генотипическая резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину была выявлена у 37,6% больных, ранее не получавших лечения, фенотипическая - у 18,4%. Несмотря на разницу в частоте выявленной двумя методами резистентности, как одна, так и другая сопровождались значительным снижением результатов эрадикационной терапии при назначении традиционной схемы: омепразол + амоксициллин + кларитромицин продолжительностью 10 дней.

В европейских странах сейчас применяется метод одновременной оценки с помощью полимерной цепной реакции в биоптате слизистой оболочки желудка мутаций двух генов, обусловливающих резистентность к двум антибиотикам: кларитромицину и левофлоксацину. Метод был сопоставлен с культуральным (Е-тест), он продемонстрировал высокую степень корреляции и рекомендован для практического использования как информативный и удобный, не требующий бактериологического исследования. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в группе европейских пациентов, как показало исследование, проведенное под руководством F. Megraud, составила 46%, к левофлоксацину - 25%.Одним из возможных способов построения схемы лечения при высокой резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу служит замена его на нитрофураны. В некоторых научных работах продемонстрирована эффективность фуразолидона. Доза препарата должна составлять 200 мг 2 раза в сутки, так как меньшие дозы характеризуются значительно более низкой эффективностью. Резистентность Helicobacter pylori к фуразолидону развивается медленно и составляет 1-1,8%. В России предпочтение отдается другому нитрофурановому препарату - нифурателю. Данный препарат продемонстрировал высокую эффективность (82%) в эрадикационной схеме у детей в сочетании с омепразолом и амоксициллином. В 2007 г. проведено мультицентровое исследование в нескольких городах России, показавшее возможность использования в схемах эрадикации местного антисептика нитрофуранового ряда - нифуроксазида, общая эффективность тройной терапии с включением этого препарата в сочетании с ингибиторами протонной помпы и антибиотиком составила 78%.

Как в развитых, так и в развивающихся странах отмечена довольно низкая резистентность, не более 5%, штаммов Helicobacter pylori к препаратам группы тетрациклина, поэтому препарат по-прежнему включается в схему 2-й линии терапии, но разрешен к применению только с 12 лет, поскольку может оказывать негативное влияние на рост и формирование зубов.

В 1997 г. впервые сообщалось о появлении резистентных к амоксициллину штаммов Helicobacter pylori, составивших 1,4-7% в развитых странах. Если за период 1985-1996 гг. в Японии не выявлено ни одного резистентного штамма, то в 1997 г. их доля составила 1,1%, а в 2003 г. - 1,5%. Российская группа по изучению HP в 1998 г. сообщила о выделении 11% резистентных к амоксициллину штаммов Helicobacter pylori.

В 2005 г. F. Megraud представил данные о резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам, определившие последующий выбор тех или иных схем эрадикации. Так, показатели резистентности штаммов микроорганизма к метронидазолу находятся в пределах 19-42% в странах Европы и 33-37% - в США, 9-12% - в Японии, 53% - в Бразилии и 77% - в Мексике. В отношении кларитромицина эти показатели составляют в США и Японии около 13%. В европейских странах они колеблются в широких пределах: сравнительно низкие в странах Северной (4,4%) и Центральной (8,7%) Европы и, напротив, очень высокие (24%) в странах Южной Европы. В нашей стране к 2003 г. количество штаммов Helicobacter pylori, резистентных к метронидазолу, достигло 55,5%. Представляет опасность тенденция к росту доли полирезистентных штаммов - 11,1%. Интересно отметить, что частота антибиотикорезистентных штаммов Helicobacter pylori выше у больных хроническим гастритом (16,7% к кларитромицину, 56,4% к метронидазолу), чем язвенная болезнь (5,6% к кларитромицину, 19,8% к метронидазолу). Возможно, это связано с более высоким уровнем потребления антибиотиков у больных хроническим гастритом в целом, но не исключено также и влияние особенностей токсигенности штаммов Helicobacter pylori. Так, при язвенной болезнью почти все штаммы CagAпозитивны, в то время как при хроническом гастрите - только 2/3.

Как известно, токсигенные штаммы характеризуются более выраженной адгезией к желудочному эпителию, что, возможно, улучшает условия воздействия на них антибиотиков, повышает эффективность терапии и снижает необходимость назначения повторных курсов лечения. Нами показано ранее, что более низкий процент эрадикации может объясняться иммунологической недостаточностью у пациентов с нодулярным гастритом у детей в возрасте до 7 лет.

Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori - главная причина неэффективности терапии. Так, суммируя результаты 20 европейских исследований, в которых проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1-й линии, включавшей ингибиторы протонной помпы, амоксициллин и кларитромицин, у 2751 пациента, можно заключить, что при чувствительности штаммов эрадикация достигается в среднем у 87,8%, а при устойчивости к кларитромицину - только у 18,3% пациентов. Это 70%-е снижение эффективности лечения подчеркивает клиническое значение резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину. Еще интереснее результаты тройной терапии, включавшей ингибиторы протонной помпы, метронидазол и кларитромицин. В случае чувствительности Helicobacter pylori к обоим антибиотикам эрадикация достигалась у 97%, при резистентности к кларитромицину - у 50%, к метронидазолу - у 72,6%, к обоим антибиотикам - ни у одного пациента. Устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии. В то же время устойчивость к метронидазолу в меньшей степени отражается на результатах лечения, особенно при удлинении курса лечения до 10-14 сут. На основании этих данных сочетание кларитромицина и метронидазола признано более эффективным, чем амоксициллина и кларитромицина на 1-й линии терапии, а продолжительность лечения было рекомендовано удлинить до 14 сут. На этом основываются рекомендации Маастрихт-3, но такое сочетание применимо лишь в популяциях с высокой чувствительностью к обоим антибиотикам. Мы исследовали биоптаты антрального отдела желудка 153 детей с Helicobacter pylori-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями с помощью полимерной цепной реакции Для выделения ДНК Helicobacter pylori из исследуемого материала использовались наборы «ДНК-технология», «Проба ГС». Исследование проводилось в Лаборатории молекулярной генетики ГБ № 31. Мутации, обусловливающие резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину, выявлены у 39% детей. Эти данные близки с показателем резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у детей в Европе (32,5%) и почти полностью совпадают с результатами исследования резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину, проведенными у взрослых пациентов СанктПетербурга, страдающих язвенной болезнью, показатель резистентности у них составил 40%.

Исследование эффективности схемы, предложенной в качестве стандартной консенсусом Маастрихт-3 в Европе (эзомепразол + кларитромицин + метронидазол) в рекомендуемых дозах продолжительностью 10 сут, проведено нами у 20 детей с Helicobacter pylori-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями и показало небольшую эффективность - 14,3%. Столь низкий результат объясняется большим уровнем резистентности Helicobacter pylori как к кларитромицину, так и к метронидазолу. В связи с полученными результатами мы не можем рекомендовать эту стандартную схему к использованию в России.

С учетом локальных особенностей штаммов Helicobacter pylori консенсус Маастрихт-3 внес одну очень важную поправку: если устойчивость Helicobacter pylori к кларитромицину в популяции конкретного региона превышает 15-20%, а к метронидазолу выше 40%, эти антибактериальные препараты не должны применяться в схемах эрадикации. Мы проанализировали зависимость эффективности эрадикационной терапии от чувствительности штамма Helicobacter pylori к кларитромицину. Суммарно по всем группам больных, в чью эрадикационную схему включены макролиды, кларитромицин-чувствительные штаммы Helicobacter pylori выделены в 56,8% случаев, а кларитромицин-резистентные - в 43,2% случаев. Эрадикационная терапия достоверно более эффективна у детей с кларитромицин-чувствительными штаммами: в 76,2% случаев удалось добиться эрадикации Helicobacter pylori. Напротив, процент эрадикации у детей с кларитромицин-резистентным штаммом Helicobacter pylori был минимален и составил всего 12,5%.

Как уже указывалось выше, в качестве схемы эрадикации 2-й линии, рекомендуется схема квадротерапии с ингибиторами протонной помпы, тетрациклином, метронидазолом и препаратами висмута. В конце прошлого века данная схема позволяла добиться положительного результата эрадикации у 95% больных. Однако в 2002 г. J.P. Gisbert и соавт. получили 77% эрадикации при квадротерапии. Данный результат был подтвержден в испанском исследовании, проведенном в 2002 г. D. Bioxeda и соавт. Им удалось достичь эрадикации в 82% с неудачной стандартной тройной терапией на основе ингибиторов протонной помпы. В материалах консенсуса Маастрихт-3 вновь было подчеркнуто, что квадротерапия с препаратами висмута эффективна даже в случаях резистентности штаммов Helicobacter pylori к метронидазолу. W.M. Wong и соавт. показали эффективность квадротерапии у больных со штаммами, резистентными к метронидазолу и(или) кларитромицину, в рандомизированном исследовании, включавшем 2 группы по 109 больных с пептической язвой и функциональной диспепсией. Пациентам 1-й группы назначали стандартную квадротерапию, 2-ю лечили тройной схемой, состоящей из рабепразола, рифабутина и левофлоксацина. Частота эрадикации составила 91% в обеих группах. В другом исследовании V. Isakov и соавт. разделили 70 больных язвой ДПК с метронидазол-резистентными штаммами на 2 группы. Больным 1-й группы назначали стандартную квадротерапию, 2-й - фуразолидон, препарат висмута и тетрациклин в течение 7 сут. Средняя частота эрадикации составила 74 и 86% соответственно. Обе схемы были одинаково эффективны в качестве терапии 2-й линии, хотя в группе тройной терапии наблюдали меньшее число побочных эффектов. Treiber и соавт. показали, что при наличии метронидазол-резистентных штаммов стандартная квадротерапия давала неприемлемо низкие (39%) показатели эрадикации. После повторения 7-дневного курса квадротерапии с заменой метронидазола на фуразолидон частота эрадикации достигала 82%. Данное исследование свидетельствует о том, что квадротерапия с нитрофуранами может быть предпочтительнее стандартной.При высокой эффективности квадротерапии не целесообразно ли ее назначение в качестве терапии 1-й линии, особенно в условиях высокой антибиотикорезистентности? На этот вопрос позволяет ответить метаанализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25 644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тройной (эффективность 80,4 и 81,1% соответственно). Аналогичные результаты получены в североамериканском исследовании, включавшем 275 пациентов. В данном исследовании сравнивали тройную терапию: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1,0 г 2 раза в сутки), с квадротерапией: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + висмута бискальцитрат (120 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (375 мг 4 раза в сутки) + тетрациклин (375 мг 4 раза в сутки). Эффективность этих схем оказалась практически одинаковой (83,2 и 87,7% соответственно) [121]. Тройная (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии 1-й линии, оказались эффективными в равной степени (87 против 86%).

В соответствии с рекомендациями Маастрихт-3 схемы продолжительностью 14 сут более эффективны, чем 7-дневные, но в рекомендациях предусмотрена возможность использования более коротких схем в регионах при условии доказательства их эффективности. Полученные нами данные позволяют рекомендовать схемы эрадикационной терапии продолжительностью 10 сут как оптимальные.

Альтернативой нитрофуранам служит применение комбинации ингибиторов протонной помпы с амоксициллином и рифабутином (300 мг в сутки) или левофлоксацином (500-1000 мг в сутки). Исследование H.C. Cheng и соавт. продемонстрировало примерно равную эффективность (86 и 87,5%) доз 500 и 1000 мг левофлоксацина в сутки в 7-дневной схеме тройной терапии (с ингибиторами протонной помпы и амоксициллином). Левофлоксацин оказался более эффективным по сравнению с рифабутином, в терапии упорно персистирующей Helicobacter pylori-инфекции, но его применение у детей ограничено возрастом 12 лет.


Оцените статью: (13 голосов)
4 5 13
Статьи из раздела Инфекции на эту тему:
Компоненты эрадикационной терапии
Отдаленные результаты эрадикационной терапии в лечении инфекции Helicobacter pylori
Показания к проведению эрацикации Helicobacter pylori
Построение схем эрадикационных схем и их эффективность
Применение иммуномодуляторов в лечении инфекции Helicobacter pylori





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти