Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Патофизиологическая стадия аллергических реакций

Патофизиологическая стадия аллергических реакций
Во время этой стадии проявляются результаты взаимодействия медиаторов, освободившихся из тучных клеток, с вторичными мишенями, каковыми являются клетки эндотелия сосудов, гладких мышц, а также лейкоциты крови и тромбоциты. Мы уже рассматривали эффекты эйкозаноидов и других медиаторов аллергического воспаления. Здесь при описании последствий активации тучных клеток целесообразно исходить из феноменологии реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Местное расширение сосудов. Проявляется быстро и связано с непосредственным действием гистамина, несколько позже — эйкозаноидов, а также с активностью протеиназ, способствующих образованию кининов. Видимым проявлением служит покраснение (эритема).

Повышение проницаемости сосудов. Его причина заключается в сокращении эндотелиальных клеток под действием гистамина, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты; приводит к развитию отека и способствует экстравазации клеток крови. Локальное наруще.


ние проницаемости с формированием лейкоцитарных экссудатов и геморрагий составляет основу кожных высыпаний. Выраженное скопление жидкости в субэпидермальном пространстве — морфологический субстрат волдырей.

Спазм гладкой мускулатуры, в частности бронхов, вызывается лейкотриенами С4 и D4, простагландином D2, тромбоксаном А2, в меньшей степени гистамином. Проявление этой реакции — приступ бронхиальной астмы.

Гиперпродукция слизи (носовой, бронхиальной) и других секретов (слезной жидкости и т. д.) вызывается лейкотриенами. Она сопутствует бронхоспазму или служит самостоятельным проявлением реакции (например, на вдыхание пыльцы). Аналогичные явления в кишечнике вызывают диарею.

Раздражение нервных окончаний, дающее ощущение зуда и боли, вызывается соответственно гистамином и тромбоксаном Аг, а также кининами. Этот комплекс реакций (эритема, отеки, волдыри, бронхоспазм, усиленное выделение слизи, зуд) характеризует раннюю фазу реакции немедленной гиперчувствительности, возникающую через 10-20 мин после поступления в организм аллергена.


Реакция может прекратиться также достаточно быстро, в пределах от десятков минут до часа. Однако вслед за снижением реакции может развиться ее новая фаза, несколько отличающаяся по механизмам и проявлениям. Это поздняя фаза гиперчувствительности немедленного типа, развертывающаяся через 26 ч после контакта с аллергеном. Ее проявлениями служат гиперемия, отек, уплотнение кожи, сохраняющиеся в течение 1-2 сут, после чего формируются петехии.

Поздняя стадия аллергических реакций немедленного типа обусловлена преимущественно активностью вторичных мишеней аллергических реакций. Это прежде всего лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы) и тромбоциты, привлекаемые в очаг поражения продуктами дегрануляции тучных клеток, в частности лейкотриенами, фактором активации тромбоцитов, а также продуктами активности ферментов. Мигрирующие в очаг лейкоциты выделяют протеолитические ферменты и другие активные субстанции. Под влиянием локальных процессов протеолиза в очаге реакции образуются кинины, активируются компоненты системы комплемента (с образованием анафилатоксинов) и свертывающая система.


Фактор активации тромбоцитов обусловливает склеивание тромбоцитов и тромбообразование. Эта фаза немедленной гиперчувствительности отражает развитие воспалительной реакции, но не обычной, а гиперергической (аллергической).

Характерной чертой аллергического воспаления является повышенное участие в нем эозинофилов. Их поступление в очаг аллергического воспаления определяется двумя механизмами: хемотаксисом и адгезивными взаимодействиями, обеспечивающими проникновение этих клеток в очаг воспаления. Хемотаксис эозинофилов обусловливают ИЛ-8, фактор активации тромбоцитов, пептиды, вырабатываемые эндотелиальными клетками под влиянием ИЛ-4, и другие хемотаксины. Эозинофилы проникают через сосудистую стенку благодаря наличию на их поверхности гликопротеинов, взаимодействующих с L-селектинами эндотелиальных клеток, а также интегрина VLA-4, распознающего молекулу VCAM-1 на тех же клетках.

Уже в очаге аллергического воспаления эозинофилы активируются под влиянием ИЛ-5 и ИЛ-13, что сопровождается дегрануляцией с освобождением главного щелочного белка и катионного белка. Эозинофилы в наибольшей степени причастны именно к развитию поздней фазы аллергических реакций немедленного типа, о чем свидетельствуют накопление этих клеток под базальной мембраной слизистой оболочки бронхов и их обнаружение в слизи больных бронхиальной астмойШ связи со способностью этих клеток к внеклеточному цитолизу, обусловленному выделением главного щелочного белка и катионных белков, эозинофилы являются основными факторами тканевого повреждения при аллергических реакциях, а также главными эффекторами защиты при инвазии гельминтами. Кроме того, эозинофилы выделяют обычные медиаторы аллергии (лейкотриены и фактор активации тромбоцитов) и обусловливают дегрануляцию тучных клеток и базофилов.

Базофилы поступают в очаг поражения вследствие срабатывания механизмов, аналогичных тем, которые привлекают в очаг эозинофилы. По-видимому, участие базофилов в развитии аллергических реакций реализуется именно в позднюю фазу. В течение этой фазы происходит дегрануляция базофилов и тучных клеток, частично осуществляющаяся без воздействия аллергена, как реакция на высокое содержание субстанций, способных самостоятельно вызвать активацию клеток названных типов. Многие цитокины, определяющие развитие воспалительного процесса, инициируют развитие тканевой поствоспалительной регенерации, а также АГ-независимые этапы воспроизводства Т-клеток и В-лимфоцитов.

В очаге воспаления необходимым условием для реализации репаративных эффектов цитокинов является их относительно умеренная концентрация в среде, особенно IL-1, TNF, IL-8, и отсутствие деструктивного воздействия со стороны свободных радикалов и лизосомальных протеиназ. Соблюдение этого условия возможно только после утилизации нейтрофилами и макрофагами основной массы антигенного материала. В условиях хронического воспаления паракринные эффекты цитокинов в его эпицентре могут провоцировать флогогенный эффект, а по его периферии — репаративный. Кроме того, в зависимости от характера повреждения и сопутствующих ему условий одни и те же цитокины могут инициировать в качестве альтернативы процессы фиброза или тканевой регенерации, что имеет немаловажное значение в отношении отдаленных последствий воспалительного процесса.

Среди полифункциональных цитокинов, активно влияющих на процессы репарации поврежденных тканей, можно выделить следующие их представители.
IL-1 — стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, кератиноцитов, астроцитов, пролиферацию и дифференцировку фибробластов и синтез ими коллагена;
IL-4 — стимулирует пролиферацию и дифференцировку мастоцитов;
IL-6 — стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гепатоцитов, кератиноцитов, пролиферацию и дифференцировку остеобластов, рост нервов (через фактор роста нервов), усиливает синтез коллагена фибробластами;
IL-8 — стимулирует пролиферацию кератиноцитов, гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов;
TNF — стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, фибробластов и синтез ими коллагена, потенцирует дифференцировку остеокластов;
TGF-β — способствует дифференцировке моноцитов в макрофаги, пролиферации эндотелиоцитов, пролиферации и дифференцировке фибробластов и синтеза ими коллагена, угнетает пролиферацию кератиноцитов, но одновременно усиливает их дифференцировку.

Важнейшую роль в развитии поздней фазы аллергической реакции играют цитокины, продуцируемые к этому моменту активированными тучными клетками и лейкоцитами-мигрантами. Среди них ведущие провоспалительные цитокины ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, а также хемокины и ГМ-КСФ. Эти соединения, вызывая экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия, способствуют локальному сосредоточению лейкоцитов в очаге воспаления и, активируя их, обусловливают развертывание воспалительного процесса. Их продуцентами являются моноциты, мигрирующие в очаг поражения. Поскольку на их поверхности в небольшом количестве обнаружены FceRI, они могут реагировать не только на местную флогогенную ситуацию, но и непосредственно на связывание аллергена. Кроме этих цитокинов, в очаге накапливаются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-3. Их вырабатывают, во-первых, CD4+ Т-клетки подкласса Th2 — основной тип лимфоцитов, скапливающихся в зоне аллергического воспаления, во-вторых, тучные клетки. Названные цитокины могут поддержать аллергическую реакцию, поскольку они служат факторами роста и активации тучных клеток и эозинофилов, а ИЛ-4, как уже отмечалось, способствует развитию хелперов подкласса Th2 и выработке IgE.

Хроническая воспалительная реакция является обязательным спутником аллергических болезней, прежде всего бронхиальной астмы. Ее кардинальное отличие от воспалительной реакции, составляющей основу гиперчувствительности замедленного типа, состоит в накоплении эозинофилов и Тh2-лимфоцитов, тогда как при гиперчувствительности замедленного типа преобладают и определяют проявления реакции макрофаги и Thl-лимфоциты.

Основными факторами иммунного ответа, действующими в очаге воспаления, являются антитела, Т-киллеры и Th-лимфоциты. Последние из них через цитокины и АГ-специфичные факторы одновременно контролируют процессы антителогенеза в лимфоидных органах.

Антитела и Th-лимфоциты функционируют в кооперации как друг с другом, так и с различными АГ-неспецифичными факторами плазмы крови, из которых особо важную роль играют белки системы комплемента. В конечном итоге действие всех этих факторов направлено прежде всего на активацию фагоцитарной и АГ-утилизирующей функции фагоцитов. При этом нейтрофилы в большей степени зависят от наличия комплемента и высоких доз IgG, в то время как макрофаги при инфекционном процессе взаимодействуют с Th-лимфоцитами. При этом меченные IgG и СЗЬ-фактором комплемента микроорганизмы распознаются фагоцитами с помощью рецепторов, связывающих Fc-участки IgG, и комплементсвязывающих рецепторов.

Цитокиновая поддержка нейтрофилов осуществляется прежде всего макрофагами, а также отчасти аутокринно самими нейтрофилами очага и эндотелиоцитами, а другими клетками в еще меньшей степени, Мигрирующие в очаг воспаления Th1 также могут участвовать в активации нейтрофилов, но их главной функцией все же является информационная поддержка макрофагов через IFN-y и другие цитокины. Некоторые из них, но не IFN-y, вырабатываются самими макрофагами и действуют аутокринно.

Таким образом, центральной регуляторной клеткой иммунной системы является Th-лимфоцит. Основными клетками информационного обмена с Th-лимфоцитами, с одной стороны, являются А-клетки и Вклетки лимфоидной ткани, а с другой — фагоциты: макрофаги (для Th) или эозинофилы (для Th2). В последнем случае Th должны мигрировать из лимфоидных органов в очаг воспаления.

Продукция цитокинов различными субпопуляциями Th-лимфоцитов осуществляется избирательно. Так, основными цитокинами Thl являются IFN-y и IL-2. Они также в значительных количествах способны секретировать TNF-a/p, MIP-1, MSP, MCAF, а также лейкотриенВ4. В свою очередь Th2 продуцируют IL-4, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, TGF, в низких дозах TNF-a и MIP-1. Такие цитокины, как IL-3, IL-14, IL-16 и GM-CSF, МСР, оба типа Th-лимфоцитов могут продуцировать в сопоставимых количествах. Это же характерно и для RANTES, этот хемокин способны образовывать различные типы мигрирующих Т-клеток.

Однако в целом цитокиновые эффекты Th1 и Тh2-лимфоцитов антагонистические, хотя в лимфоидных органах и очаге продуктивного воспаления они способны дополнять друг друга по отдельным позициям.

Общими предшественниками Th1 и Th2 являются Th0, которые могут продуцировать в больших количествах IL-2 и, кроме того, в небольших количествах многие цитокины, присущие как Th1, так и Th2.

Как правило, селективный Th2 ответ связан с продукцией IgE и развитием повышенной чувствительности немедленного типа. В свою очередь действие Th2 непосредственно в очаге воспаления направлено на усиление миграции и активацию эозинофилов, а в некоторых случаях и базофилов, а также на потенцирование пролиферативной и функциональной активности мастоцитов. Через эти механизмы Th2 ответственны за позднюю фазу аллергического ответа при пролонгировании атопических реакций. В то же время зависимые от Th2 клеточно-опосредованные проявления иммунного ответа являются механизмом защиты от инвазии гельминтами.

В свою очередь Th1 как главные продуценты IFN-y и некоторых других провоспалительных цитокинов ответственны за развитие классических реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эти процессы связаны с формированием агрессивных мононуклеарных инфильтратов с высокоактивными макрофагами. Такой тип продуктивного воспаления особенно эффективен в борьбе с бактериальными, внутриклеточными инфекциями. В этих случаях лимитирующим защитным фактором служит способность зараженных МФ уничтожать инфекты с помощью гидролаз, свободных радикалов и других флогогенных факторов.

В лимфоидных органах Th1 через гиперпродукцию IFN-y способствуют ориентации антителогенеза на генерацию основного опсонизирующего субкласса IgG-IgGl, хотя в целом влияние Th1 на развитие антителогенеза проявляется менее заметно, чем у Th2. Следует также отметить, что с функцией Th1 связывают развитие аутоиммунных заболеваний.
Селективное формирование пула Th1 или Th2 — феномен скорее in vitro, чем in vivo. Реально в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов могут появляться Т-клетки, продуцирующие в тех или иных количественных соотношениях оппозитные типы цитокинов, например, IFN-y и IL-10 или IL-2 и IL-4.

В очаге воспаления Th-лимфоциты и макрофаги находятся в тесной кооперативной взаимосвязи. Так, при индукции классической реакции гиперчувствительности замедленного типа макрофаги потенцируют дифференцировку CD4+ Т-клеток в направлении Th1 и продукцию у них IFN-y с помощью IL-12 и IL-18. В свою очередь IFN-y стабилизирует продукцию макрофагального IL12 как основного индуктора IFN-y у Th1-лимфоцитов.

Эффекторные и регуляторные эффекты макрофагов имеют несколько иную направленность. Они отличаются высокой фагоцитарной активностью, выраженной продукцией провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-8, TNF-a, IFN-oc, MIP-la и IL-6. Они меньше, чем нейтрофилы, но все же в значительных количествах секретируют лейкотриен-В4 и тромбоцитактивирующий фактор.

В условиях функциональной декомпенсации у макрофагов резко усиливается продукция наряду с PGE2 цитокина IL-10, тормозящего развитие иммунного ответа. При более благоприятном течении воспалительного процесса в очаге воспаления накапливаются Т-клетки с высокой продукцией IL-6.

В условиях хронизации воспаления выявляются Т-клетки с относительно высокой продукцией IL-4 и TGF-p (цитокины Th2), но низкой — ключевых провоспалительных медиаторов. При этом отмечается значительная продукция макрофагами и Т-клетками MIF и относительно высоких доз TGF-13. Ранее считалось, что MIF типичен только для Th1, поскольку он способствует образованию клеточного инфильтрата при гиперчувствительности замедленного типа. В дальнейшем было показано то, что Th1 выделяют в очаге воспаления этот цитокин кратковременно и далее переключаются на продукцию IFN-y, который функционально перекрывает основные регуляторные эффекты MIF. Напротив, Th2 и функционально близкие к ним Т-клетки могут длительно синтезировать и продуцировать MIF в очаге воспаления. В свою очередь TGF-p на начальных этапах воспаления способствует дифференцировке мигрирующих моноцитов в макрофаги. В очаге хронического воспаления TGF-13 больше способствует ограничению провоспалительной активности макрофагов (но не так существенно, как IL-10) и развитию склеротических изменений, связанных с пролиферацией фибробластов и синтезом коллагена.

Атопический марш служит естественным развитием проявлений атопии с типичной последовательностью клинических симптомов атопической болезни, когда одни симптомы становятся более выраженными, а другие идут на убыль. Обычно клинические симптомы артериального давления предшествуют развитию бронхиальной астмы и аллергического ринита. В нескольких проспективных исследованиях получены данные о развитии атопического марша от проявлений артериального давления к формированию аллергического ринита и бронхиальной астмы. H.L. Rhodes и соавт. в течение 22 лет изучали 100 младенцев из семей с анамнезом атопии в Великобритании. Распространенность атопического дерматита достигала пика у 20% детей к возрасту 1 год и далее ; снижалась приблизительно до 5% к концу исследования.

Между тем распространенность аллергического ринита медленно росла со временем с 3 до 15%. Процент пациентов, родители которых сообщали о свистящих хрипах у ребенка в течение года, нарастал с 5 на 1-м году жизни до 40 из оставшихся в исследовании в последний год его проведения 60 пациентов в возрасте 22 лет. Кроме того, сенсибилизация к аллергенам, определяемая по прик-тесту, к 1 из 6 аллергенов возрастала и достигла пика в 36% к 22 годам. Основным фактором риска развития бронхиальной астмы у взрослых была ранняя сенсибилизация или к пищевым продуктам на 1-м году жизни (отношение шансов 12:3), или к аэроаллергенам в течение первых 2 лет жизни (отношение шансов 4:6).

У атопического дерматита и у других атопических заболеваний имеется общая патогенетическая и генетическая основа. Общие для атопического дерматита и бронхиальной астмы хромосомные группы сцепления были идентифицированы на хромосомах 5q31-33, I1q13 и 13q 12-14. Кроме того, у обоих заболеваний имеются общие иммунологические особенности, включая повышенный уровень общего IgE, эозинофилию периферической крови и в очагах поражения, преобладание Th2-цитокинов и эпителиальную дисфункцию, а также . сходные аллергенные триггеры.

Данные нескольких дополнительных исследований говорят о том, что кожная аллергия часто предшествует возникновению респираторной аллергии. Так, обследовали 8 пациентов с бронхиальной астмой без атопического дерматита и 8 пациентов с атопическим дерматитом и без бронхиальной астмы на сенсибилизацию к аллергенам клещей домашней пыли. Обеим группам проводились ингаляционные провокационные тесты с ацетилхолином и с аллергеном клещей домашней пыли. В обеих группах отмечена гиперчувствительность дыхательных путей к аллергену клещей домашней пыли. Эти данные указывают на то, что у пациентов с кожной аллергией, обусловленной сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, может развиваться сенсибилизация дыхательных путей к тому же аллергену.

У атопического дерматита и у других атопических заболеваний имеется общая патогенетическая и генетическая основа. Общие для атопиj ческого дерматита и бронхиальной астмы хромосомные группы сцепления были идентифицированы на хромосомах 5q31-33, Ilql3 и 13q 12-14. Кроме того, у обоих заболеваний имеются обj щие иммунологические особенности, включая повышенный уровень общего IgE, эозинофилию периферической крови и в очагах поражения, преобладание Тh2-цитокинов и эпителиальную дисфункцию, а также сходные аллергенные триггеры. Эпикутанная сенсибилизация может вызвать системный аллергический ответ, в том числе верхних и нижних дыхательных путей.


Оцените статью: (7 голосов)
4 5 7
Статьи из раздела Аллергия у детей на эту тему:
Аллергические реакции 1 (первого) типа - стадии
Аллергические реакции 2-го типа
Аллергические реакции 3-го типа
Аллергические реакции 4-го типа
Аллергический конъюнктивит в детском возрасте





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти