Растенок - все о здоровье детей и будующих мам.
ГлавнаяНовостиКонтакты
 

Значение генетических факторов в развитии аллергических заболеваний

Значение генетических факторов в развитии аллергических заболеваний
Влияние генетических факторов на развитие аллергических заболеваний впервые показали R. Cook и A. Vander-Veer. На основе анализа родословных они пришли к выводу, что наследование аллергической патологии осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. В 1923 г. A. Coca ввел термин «атопия» для обозначения группы аллергических заболеваний, связанных с наследственным предрасположением. В 50-60-е годы XX столетия сформировалось представление об аллергических болезнях как мультифакториальных заболеваниях, развитие которых определяется воздействием наследственных и средовых факторов, вызывающих сенсибилизацию организма к различного рода экзогенным аллергенам.

Значение наследственного предрасположения в формировании аллергической патологии в детском возрасте подтверждают результаты клинико-генеалогического и близнецового исследований.

У 60-75% детей с атопическими заболеваниями (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллинозы) есть наследственная отягощенность аллергическими реакциями и болезнями.


В Институте педиатрии РАМН был проведен генеалогический анализ у 80 детей-азербайджанцев и 43 детей московской популяции, больных поллинозами.

Выявлены следующие варианты наследственной предрасположенности к развитию аллергии:
• аллергическими реакциями и заболеваниями страдали как родители пробанда, так и родственники по обеим линиям;
• отягощенность аллергией отмечалась только у родителей, родственники были здоровы;
• аллергические заболевания наблюдались только у матери пробанда, остальные родственники были здоровы;
• аллергические заболевания отмечались только у отца пробанда, остальные родственники были здоровы;
• отягощенность аллергией была по одной линии: у отца пробанда и его родственников; у матери пробанда и ее родственников;
• родители были здоровы; аллергические заболевания отмечались у дальних родственников.

Отягощенность аллергическими заболеваниями и реакциями в азербайджанской популяции была выявлена у 38,75% матерей пробанда, при этом поллиноз диагностирован в 3,75% случаев (11 матерей), бронхиальная астма — у 5% матерей, кожные проявления аллергии — у 5%, пищевая аллергия — у 0,68%, лекарственная аллергия — у 0,68%, инсектная аллергия — у 0,34% матерей.


Отягощенность аллергическими реакциями и заболеваниями обнаружена у 21,25% отцов пробандов, при этом бронхиальная астма — у 11,25% (9 человек), рецидивирующая крапивница — У 5%, пищевая и лекарственная аллергия — у 3,75% обследованных.

Проявления аллергии, связанные с наследственной отягощенностью родственников пробандов, были отмечены в 32,5% случаев: со стороны матери — 20%, со стороны отца — 12,5%. Отягощенность аллергическими заболеваниями и реакциями детей, больных поллинозами, по материнской линии встречалась в 1,6 раза чаще, чем по отцовской (соответственно 70 и 44% случаев).

При анализе семейного наследования поллинозов в азербайджанской популяции было установлено их аккумулирование в 13,8% обследованных семей. В 4 (5%) семьях поллинозом страдали 3 члена семьи: пробанд, один из родителей, сибс. При обследовании 7 (8,8%) семей поллинозы выявлены у 2 членов семьи — у пробанда и одного из родителей. У 4 детей с пыльцевой бронхиальной астмой брак их родителей был родственным, причем в 3 семьях близкородственным (двоюродные сибсы), в 1 семье супруги были дальними родственниками.

Выявлен также высокий процент наследственной отягощенности семей московской популяции аллергическими реакциями и заболеваниями (58,1%).


Отягощенность аллергией отмечена у 34,9% матерей пробандов, у 16,9% отцов пробандов и у 4,6% родственников.

При анализе родословных 43 семей московской популяции в 11,6% случаев (5 семей) выявлена семейная заболеваемость поллинозом. В 1 случае поллинозом страдали 3 члена семьи: пробанд, один из родителей, сибс. В 4 семьях поллиноз был отмечен у 2 членов семьи — у пробанда и одного из родителей.

Проведенный клинико-генеалогический анализ поллинозов у детей с позиций мультифакториальной модели наследования пороговым эффектом показал большую адекватность полученных данных этому типу наследования. Поллиноз имеет полиморфные клинические проявления, множество клинических вариантов. При исследовании частоты поллинозов у детей в семьях с различными клиническими формами этого заболевания была выявлена большая распространенность данной патологии у родственников большей степени родства.

В обеих популяционных группах у детей с наследственной предрасположенностью к аллергии отмечалось более раннее возникновение признаков поллиноза по сравнению с группой детей, не имеющих такой наследственности. Так, если возраст начала поллиноза у детей без наследственной предрасположенности к аллергии составил в среднем 7,36±0,353 года, то у больных детей из семей, где отмечены те или иные аллергические реакции заболевания, поллиноз начинался в возрасте 6,14±0,317 года (р<0,02). Клинические наблюдения свидетельствуют о более ранней манифестации при выраженной наследственности к аллергии и бронхиальной астмы и аллергического дерматита у детей.

При обследовании 344 семей, в которых были дети, больные бронхиальной астмой, установлено, что риск заболевания при отсутствии бронхиальной астмы у родителей составлял 6,5%, если один из родителей был болен астмой 19,7%, а если оба 63,6%.

Таким образом, анализ родословных свидетельствует о существенной роли генетического вклада в развитие атопических болезней у детей и, в частности, поллинозов как классических проявлений атопии. Манифестация аллергии представляет собой суммарный эффект воздействий средовых и генетических факторов, достигающих или превышающих порог подверженности заболеванию. Эта связь более выражена при наличии у родственников больных (особенно первой степени родства) общей среды обитания.

Значение наследственного предрасположения к аллергическим заболеваниям показано и близнецовым методом. Внутрипарное сходство монозиготных и дизиготных близнецов дает возможность оценить относительную роль наследственности и среды в возникновении того или иного признака болезни.

Атопия рассматривается как один из важных факторов, способствующих развитию бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита. Атопия характеризуется генетически детерминироW ванной повышенной продукцией IgE на аллергены окружающей среды. А лергенами (папула 4 мм при приктесте с испытуемым аллергеном, при атопии размер папулы может колебаться от 3 до 12 мм).

Атопия чаще всего клинически проявляется бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, поллинозами, крапивницей, отеком Квинке. Эти заболевания как проявления атопии наиболее часто выявляются у родственников больных бронхиальной астмой. При отсут. ствии атопии в семье бронхиальная астма возникает у 35% детей с атопическим дерматитом, при наличии атопии и отсутствии астмы в семье — в 43%, а при семейном предрасположении к астме она развивается у 68% детей с атопическим дерматитом. Сочетанные проявления бронхиальной астмы и атопического дерматита у одного и того же больного значительно увеличивают риск возникновения бронхиальной астмы у его родственников.

Повышенный уровень общего IgE в сыворотке крови рассматривается как главный эмпирически установленный фактор риска для возникновения аллергического заболевания. Считают, что есть 3 уровня контроля развития аллергического заболевания: генетический контроль базального уровня IgE; связанный с главным комплексом гистосовместимости контроль иммунных ответов на специфические антигены, определяемый иммунными регуляторными генами; существование связанного с HLA гиперреактивного состояния, контролируемого дополнительным генетическим фактором, ответственным за полную экспрессию иммунного ответа. Таким образом, избыточная продукция IgE является генетически предетерминированной, тогда как специфические IgE-ответы запускаются присутствующими в окружающей среде аллергенными субстанциями.

При обследовании 68 пар близнецов, воспитывавшихся раздельно, и 121 пары близнецов, воспитывавшихся вместе, установлено, что как воспитывавшиеся раздельно, так и воспитывавшиеся вместе монозиготные близнецы имели значительно большую корреляцию коэффициентов для сывороточных уровней общего IgE. Установлено, что приблизительно 50% изменений в уровне общего IgE может быть связано с влиянием генетических факторов.

Монозиготные близнецы также показали 71% конкордантности для специфических IgE к экзогенным аллергенам. Не было выявлено значительного различия в уровнях специфических IgE у монозиготных и дизиготных близнецов, воспитывавшихся вместе или раздельно, что свидетельствует о том, что чувствительность к конкретному антигену больше определяется влиянием средовых, чем генетических факторов. Уровень продукции общего IgE больше определяется наследственным предрасположением, тогда как уровни специфических IgE зависят главным образом от воздействия средовых факторов, прежде всего от концентрации аллергенов в окружающей среде.

Клинико-генеалогический анализ свидетельствует о возможной генетической детерминированности бронхиальной гиперреактивности.

При исследовании взаимосвязи между бронхиальной гиперреактивностью и генетическими маркерами на хромосоме 5q31-33 у пар сибсов была показана связь между уровнем общего IgE и, следовательно, атопией, и бронхиальной гиперреактивностью. Эти наблюдения свидетельствуют о патогенетической значимости генетических факторов в развитии бронхиальной гиперреактивности.

Риск возникновения бронхиальной астмы у ребенка возрастает, если у родителей есть сочетанные проявления бронхиальной гиперреактивности и атопии.

Хромосома llql3 вовлекается в патогенез атопии и связанных с ней аллергических заболеваний. Рядом исследователей была установлена связь между лежащими в основе бронхиальной астмы и аллергического ринита IgE-ответами и хромосомой llq. Расположение гена атопии совпадает с расположением гена высоко-аффинного рецептора для IgE (FceRlp). Взаимодействие специфических FcERlp-антител с указанным рецептором играет важную роль в инициировании аллергических реакций. Вследствие вовлечения FceRip в IgE-опосредуемый механизм он рассматривается как кандидат в гены атопии в хромосоме llq.

Хромосома 5q содержит вовлекаемые в патогенез бронхиальной астмы и осуществляющие контроль аллергического ответа гены IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, гены глюкокортикоидного рецептора р2-адренергического рецептора. Полиморфизм генов IL-4 имеет существенное значение в детерминации подверженности бронхиальной астме. b-адренергические рецепторы обнаружены на гладкомышечных клетках бронхов, макрофагов, эозинофилах, нейтрофилах. Эти рецепторы играют существенную роль в обеспечении сократительной способности гладкой мускулатуры дыхательных путей. Полиморфизм гена, кодирующего рг-адренергический рецептор, может способствовать развитию бронхиальной астмы. Мутации гена р2-адреноцептора связывают с замещением глицина на аргинин в позиции 16 и глютаминовой кислоты на глютамин в позиции 27. С полиморфизмом гена р2адренорецепторов связывают развитие более тяжелых форм бронхиальной астмы, ночной астмы, снижение реактивности бронхов на р2-агонисты.

В хромосоме 12ql4-q24-33 расположены гены интерферона гамма, а также гены стволового клеточного фактора, стимулирующего рост тучных клеток. Установлена связь между полиморфизмом альфа-субъединшщ рецептора IL-4 на хромосоме 16 и атопией, что косвенно подтверждает его значение в развитии IgE-опосредуемых аллергических реакций.
При исследовании взаимосвязи между бронхиальной гиперреактивностью и генетическими маркерами на хромосоме 5q31-33 у пар сибсов была показана связь между уровнем общего IgE и, следовательно, атопией, и бронхиальной гиперреактивностью. Эти наблюдения свидетельствуют о патогенетической значимости генетических факторов в развитии бронхиальной гиперреактивности.

В хромосоме 12ql4-q24-33 расположены гены интерферона гамма, а также гены стволового клеточного фактора, стимулирующего рост тучных клеток. Установлена связь между полиморфизмом альфа-субъединицы рецептора IL-4 на хромосоме 16 и атопией, что косвенно подтверждает его значение в развитии IgE-опосредуемых аллергических реакций.

При атопических болезнях и в том числе при бронхиальной астме у детей развивается поливалентная сенсибилизация, чаще к аллергенам домашней пыли, дерматофагоидных клещей, пыльцы растений, спор плесневых грибов, домашних животных. Маркерами предрасположенности к поливалентной сенсибилизации служат HLAB12, В7, DR.

На коротком плече хромосомы 20 идентифицирован локус, который связан с бронхиальной астмой и бронхиальной гиперреактивностью. Определены 135 полиморфизмов 23 генов в этой области и идентифицирован ADAM-33 ген как значительно связанный с бронхиальной астмой. ADAMs является субсемейством металлопротеиназ, которые являются ферментами, их активность зависит от атома цинка внутри активной части фермента, опосредующего расщепление пептидных связей других белков. Металлопротеиназы подразделяются на коллагеназы, желатиназы, стромелизины и протеиназы мембранного типа.

Помимо протеолиза металлопротеиназы играют роль в процессе клеточной адгезии и передаче клеточных сигналов. Другие протеолитические функции металлопротеиназ включают слущивание рецепторов TNF и других поверхностно-клеточных цитокинов, молекул адгезии, ростковых факторов и рецепторов, которые вовлекаются в воспаление, клеточную пролиферацию и апоптоз. ADAM-33 при бронхиальной астме могут участвовать в развитии субэпителиального фиброза, гипертрофии гладких мышц, гиперреактивности бронхов и воспаления через потерю функции полиморфизма (снижения слущивания рецепторов ростковых факторов) или усиления мутаций (путем увеличения слущивания рецепторов ростковых факторов с аутокринным или паракринным влиянием на фибробласты и гладкомышечные клетки). ADAM-33 могут быть также вовлечены в иммунный и хронический ответ через избыточное образование Th2 цитокинов или через уменьшение сбрасывания рецепторов цитокинов.

Ген, кодирующий синтез туморнекротизирующего фактора альфа (TNFa), с мощным противовоспалительным действием локализуется в хромосоме 6. В хромосоме 12q выявлен ген, контролирующий образование синтазы оксида азота (NOS1). Оксид азота в настоящее время рассматривается как маркер аллергического воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.

Наиболее специфическими для аллергических болезней и в том числе для бронхиальной астмы считаются гены, кодирующие распознание антигена, синтез Тh2-типа цитокинов, хемокинов, рецепторов, связанных с Тh2-ответом, провоспалительных медиаторов.


Оцените статью: (10 голосов)
4.1 5 10
Статьи из раздела Аллергия у детей на эту тему:
Аллергические реакции 1 (первого) типа - стадии
Аллергические реакции 2-го типа
Аллергические реакции 3-го типа
Аллергические реакции 4-го типа
Аллергический конъюнктивит в детском возрасте





Новые статьи

» Ожирение
Ожирение
Основные принципы лечения ожирения: • низкокалорийная диета; • изменение образа жизни; • дозированные физические нагрузки; • физиотерапия и иглорефлексотерапия; • лекарственная терапия (препараты... перейти

» Плоскостопие
Плоскостопие
Плоские стопы делят на врожденные (около 5%) и приобретенные (до 95%). Врожденное плоскостопие встречается очень редко и связано с костными искривлениями вследствие неправильного положения плода, в ре... перейти

» Сколиоз
Сколиоз
Лечебная физическая культура - важнейшее средство в комплексной терапии сколиоза, которая направлена на решение следующих задач: • создание физиологических предпосылок для восстановления правильного ... перейти

» Нарушение осанки
Нарушение осанки
Путь к формированию правильной осанки и направленной коррекции ее нарушений начинается с методически правильно выполненного осмотра и, при необходимости, проведения углубленного обследования. Это обус... перейти

» Детский церебральный паралич
Детский церебральный паралич
Основным средством лечебной физкультуры при детском церебральном параличе являются специально подобранные упражнения в соответствии с задачами лечебно-восстановительной работы, определяемые состоянием... перейти

» Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность у детей - это неспецифический синдром, развивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостатических функций при любом тяжелом прогресс... перейти

» Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит и интерстициальный нефрит
Тубулоинтерстициальный нефрит или интерстициальный нефрит - острое или хроническое неспецифическое абактериальное, недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек, сопровождающееся вовлечением... перейти