Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) / Болезни миокарда / Кардиология

Всемирная организация здравоохранения в 1995 г. определила рестриктивную кардиомиопатию (РКМП) как состояние, «характеризующееся рестриктивным наполнением и уменьшением диастолического объема одного или обоих желудочков с нормальной систолической функцией и толщиной стенок». В последующем было заявлено, что может присутствовать увеличенный интерстициальный фиброз и что нарушение может быть идиопатическим или связанным с другой болезнью (например, амилоидозом). В 2006 г. Американская ассоциация сердца (АНА) привлекла внимание к быстрому продвижению молекулярной генетики в кардиологии, чтобы развить «современные определения и классификацию кардиомиопатий». АНА представила первичную РКМП как «редкую форму болезни сердца, характеризующаяся нормальным или сниженным объемом обоих желудочков, связанную с биатриальным расширением, нормальной левожелудочковой толщиной стенок и предсердно-желудочковыми клапанами, нарушенным желудочковым заполнением, рестриктивной физиологией и нормальной систолической функцией».

АНА внесла в классификацию РКМП как заболевание, связанное с генетическими и приобретенными причинами.

Распространенность
В США и Австралии РКМП составляет от 2,5% до 5% среди диагностированных кардиомиопатий у детей. В австралийском исследовании A.W. Nugent et al. (2003) РКМП составила 2,5% среди всех кардиомиопатий, диагностированных у детей младше 10 лет. Эти данные подобны исследованию S.E. Lipshultz et al. (2003), согласно которым РКМП составила 3% среди всех кардиомиопатий у детей и подростков младше 18 лет. Предполагаемый ежегодный уровень РКМП в США и Австралии - 0,04 и 0,03 на 100 000 детей соответственно.

Известны спорадические и семейные случаи РКМП. Из опубликованных случаев, не вторичных к эндомиокардиальному фиброзу (ЭМФ), приблизительно у 30% пациентов определяется положительная семейная история.

Наиболее распространенное происхождение РКМП во всем мире вторично к ЭМФ. ЭМФ поражает 10 млн человек во всем мире, встречается чаще всего у детей и подростков.

Семейное возникновение, а в некоторых странах высокий уровень в этнических группах позволяют предположить возможную генетическую предрасположенность. В сельском районе Мозамбика распространенность болезни среди населения составляет от 20 до 39%.

Рестриктивная кардиомиопатия составляет приблизительно 5% среди всех форм детских кардиомиопатий.

У детей идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия может возникнуть в любом возрасте.

Этиология
За пределами тропических стран специфические причины РКМП редко обнаруживают у детей. Инфильтративные и болезни накопления очень редко наблюдаются у детей, а амилоидоз, саркоидоз, и гемохроматоз почти никогда не диагностируют. Эндомиокардиальная биопсия обычно позволяет выявить неопределенные изменения, такие как интерстициальный фиброз с различной степенью тяжести гипертрофии миоцитов. Гистопатологические изменения могут быть неспецифическими.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
Мутации саркомера
Тропонин I.
Тропонин T.
α-Кардиальный актин.
Связывающий миозин С-белок.
β-Миозин тяжелых цепей.
Миозин легких цепей.

Несаркомерные мутации
Десмин.
RSK2 (Коффин-Лоури).
Ламин A/C (Эмери-Дрейфус).
Транстиретин (амилоидоз).

СМЕШАННЫЕ
Амилоидоз.
Эндокардиальный фиброэластоз.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ
Эндомиокардиальный фиброз.
Миокардит.
Трансплантация сердца.
Эластическая псевдоксантома.
Диабетическая кардиомиопатия.
Саркоидоз.
Гемохроматоз.
Синдром Леффлера.
Склеродермия.
Карциноид.
Метастатическое опухолевое поражение сердца.
Радиация.
Лекарственные средства, вызывающие фиброзный эндокардит (серотонин, метисергид, эрготамин, производные ртути, бусульфан).
Токсическое действие антрациклинов.
Жировая инфильтрация.

Дефекты генов саркомерных белков
РКМП может был связана с дефектами саркомерных белков идентифицировали новую, связанную с потерей мутацию тропонина I в большой семье с РКМП.

Девять дополнительных случаев РКМП были также изучены (все несвязанные), при этом в шести из них обнаружены различные мутации тропонина I.

T. Kubo et al. (2007) изучили группу пациентов с ГКМП и рестриктивным фенотипом. Из 15 пациентов 8 имели мутации саркомерных генов: 4 - в гене β-миозина тяжелых цепей и 4 - в тропонине I. В этой группе пациентов был неблагоприятный прогноз.

В небольшой группе педиатрических пациентов с РКМП J.P. Kaski et al. (2008) было выявлено, что у 4 из 12 пациентов была положительная семейная история кардиомиопатии, но фенотипы были различные, включая рестриктивный, дилатационный и некомпактный левый желудочек. Генные мутации найдены в тропонине I (TNNI3), тропонине T (TNNT2) и α-сердечном актине (ACTC). В другом исследовании у младенца с злокачественной аритмией и РКМП, была идентифицирована de novo мутация кардиального тропонина T. Таким образом, разнообразие фенотипической экспрессии тропонина (и других), а также их мутации в семьях предполагают дополнительные генетические факторы экспрессии болезни.

S.M. Ware et al. (2008) описали мутацию в гене β-миозина тяжелых цепей у младенца с РКМП, который перенес трансплантацию сердца.

О перекрещивающихся генотипно-фенотипических корреляциях сообщили T.M. Olson et al. (2002). Мутация миозина легких цепей приводят к кардиомиопатии с серединой гипертрофией полости и рестриктивной физиологии, которая наследовалась аутосомно-рецессивно. Пробанд с двумя старшими братьями, оба из которых умерли от причин, связанных с тромботическими осложнениями: один от тромбоэмболии и другой после хирургического удаления тромба из левого желудочка - имели кардиомиопатию с дилатировнными предсердиями.

О других мутациях в генетическом коде серкомерных белков в ассоциации с РКМП предстоит выяснить в будущем. Очевидно (как для гипертрофических и дилатационных кардиомиопатий), что многие генетические расстройства могут привести к фенотипу РКМП. Кроме того, некоторые из идентифицированных генотипов для РКМП могут вызвать гипертрофические и дилатационные фенотипы у отдельных членов семьи. Показано, что существует фенотипическое сходство между некомпактным левым желудочком и РКМП. Таким образом, генетические расстройства, идентифицированные при некомпактном левом желудочке у детей, должны также быть найдены в случаях идиопатического РКМП.

Дефекты генов несаркомерных белков
Несколько мутаций гена десмина были найдены в ассоциации с кардиомиопатией, включая рестриктивный фенотип.

Десмин - главная промежуточная нить между скелетной и кардиальной мышцами. Он играет важную роль в поддержании структурной и функциональной целостности миофибрилл. Большинство мутаций десмина наследуются аутосомно-доминантно и связаны со скелетной миопатией и кардиомиопатией. Спорадические мутации были тоже идентифицированы. Часто при этом присутствуют расстройства проведения, включая атриовентрикулярную блокаду высокой степени. В одной многочисленной семье в четырех поколениях с РКМП связанной с мутацией гена десмина, отсутствовали проявления скелетной миопатии. В другой семье у пяти из девяти живущих детей была РКМП со скелетным и мышечными расстройствами. Родители и четыре сибса были здоровы, что позволило предположить аутосомно-рецессивный тип наследования. В этой семье аккумуляции десмина не было при эндомиокардиальной биопсии, а также миопатии при биопсии скелетной мышцы. Генетическое тестирование не выявило происхождение заболевания, что позволило предположить наличие дополнительных генов, которые могут обусловить скелетно-мышечные расстройства, связанные с РКМП, у детей. Однако мутации десмина не были обнаружены на большом контингенте детей с РКМП, и поэтому их роль в происхождении болезни не установлена.

Несколько генетических разновидностей плазменного белка транстиретина (преальбумина) могут вызвать унаследованные формы амилоидоза, сочетающиеся с РКМП. Большинство случаев аутосомно-доминантные, и могут встречаться с или без периферической невропатией. Почти все случаи наблюдаются у взрослых, и эти наследственные расстройства не были причиной педиатрической РКМП.

Синдром Коффина-Лоури - X-сцепленное заболевание, вызванное мутациями в гене RSK2 на хромосоме Xp22.2. Синдром характеризуется задержкой развития, низкорослостью, лицевым дизморфизмом и прогрессирующими скелетными деформациями. Кардиомиопатии выявлены приблизительно у 14% пациентов, включая одного пациента с рестриктивным фенотипом.

Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса была описана как X-сцепленное заболевание, вызванное мутациями в гене эмерина на хромосоме Xq28. Однако это заболевание также может быть аутосомным нарушением, вызванным мутациями в гене ламина A/C на хромосоме 1q21.2-q21.3. Обе разновидности болезни могут вызвать кардиальные расстройства, включая дилатационную кардиомиопатию, предсердные и желудочковые аритмии, расстройства проведения и внезапную смерть. T. Sanna et al. (2003) сообщили о РКМП у взрослого пациента с дистрофией Эмери-Дрейфуса, вызванной ламин-А/С-генными мутациями. Пока нет сообщений о РКМП-фенотипе у детей с дистрофией Эмери-Дрейфуса.

Перекрывание генотипа/фенотипа
Приведенные выше данные свидетельствуют, что у генных мутаций может быть различная фенотипическая экспрессия даже в пределах одной и той же семьи, и что фенотипы могут наложиться у пациентов со смешанными особенностями ГКМП и РКМП. Это имеет больше семантический интерес, чтобы правильно идентифицировать пациентов с накладывающимися фенотипами. Например, S. Webber и исследовательская группа по РКМП оценили результаты у детей с чистым рестриктивным фенотипом, со смешанным фенотипом (РКМП/ГКМП) и с чистым фенотипом ГКМП. Хотя чистая группа РКМП и группа РКМП/ГКМП жили значительно хуже, чем чистая группа ГКМП, у группы РКМП/ГКМП было значительно лучшее выживание (не было потребности в пересадке сердца), чем в чистой группе РКМП.

Рестриктивную кардиомиопатию подразделяют на следующие подтипы:
- истинную рестриктивную форму;
- гипертрофически-рестриктивную форму;
- умеренно дилатированную рестриктивную форму.

Патофизиология РКМП
Патофизиология РКМП различается в зависимости от подтипа и заболеваний, которые ее обусловливают, например, амилоидоза, гемосидероза гиперэозинофилии и эндокардиального фиброэластоза. Она может также возникать в результате радиоционной терапии. Рестриктивная кардиомиопатия может быть изолированным заболеванием неустановленной этиологии.

При истинной рестриктивной кардиомиопатии определяются гипертрофия миоцитов, хаотическое распределение миофибрилл, увеличение соединительной ткани в интерстиции. Данные эндомиокардиальной биопсии не позволяют дифференцировать причину заболевания и характеризуются гипертрофией миоцитов, интерстициальным фиброзом и миоцитолизом.

Для всех форм рестриктивной кардиомиопатии, вне зависимости от этиологии болезни, характерно внезапное преждевременное прекращение наполнения желудочков в раннюю диастолу, возникает глубокое плато на кривой внутрижелудочкового давления. Наполнение желудочков, следовательно, ограничено в период ранней диастолы. Это непосредственно приводит к падению комплаенса (податливости) желудочков и развитию дилатации предсердий. Типичные гемодинамические характеристики включают нормальную систолическую функцию и увеличение конечно-диастолического давления в желудочках.

Морфология
Морфологические данные включают дилатацию предсердий без увеличения толщины миокарда и полости желудочков. Эозинофильная инфильтрация и перикардиальный выпот отсутствуют.

Гистологические исследования
Данные биопсии позволяют выявить различной степени выраженности гипертрофию миоцитов, интерстициальный фиброз, миоцитолиз и склероз эндокарда. У некоторых больных (обычно у взрослых) с инфильтративной рестриктивной кардиомиопатией может определяться амилоидоз.

Анамнез, клиническая картина
Анамнез заболевания вариабельный и в определенной степени зависит от этиологии рестриктивной кардиомиопатии. До настоящего времени не установлено, сколько больных имеют субклиническую рестриктивную кардиомиопатию. С момента возникновения симптомов заболевания прогноз в целом остается неутешительным.

Причины, которые позволяют заподозрить заболевание, следующие.
- Изменения на рентгенограмме грудной клетки во время респираторного заболевания.
- Измененные физикальные данные.
- Синкопе.
- Позитивный семейный анамнез.
- Респираторные симптомы.
- Одышка при физической нагрузке или в покое.
- Пароксизмальная ночная одышка.
- Ортопноэ.
- Периферические отеки.
- Асцит.
- Общее недомогание и слабость.
- Типичный анамнез застойной сердечной недостаточности.